胃低级别上皮内瘤变规范化诊治专家共识(2019,北京)

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**原文标题**: 胃低级别上皮内瘤变规范化诊治专家共识(2019,北京) --- 中华胃肠内镜电子杂志2019 年5 月第6 卷第2 期 Chin J Gastrointestinal Endoscopy (Electronic Edition),May 2019,Vol.6,No.2 · 49 · ·共识与指南· 胃低级别上皮内瘤变规范化诊治 专家共识( 2019,北京) 北京医学会消化内镜学分会 一、引言 胃癌是严重威胁我国人民生命健康的重大疾病 之一,其发病率和死亡率均高居恶性肿瘤的第二 位 [1]。2000 年,世界卫生组织( World Health Organization,WHO) 消化系统肿瘤新分类引入了上 皮内瘤变的概念 [2]。这一分类明确将胃黏膜上皮 内瘤变根据细胞和结构的异型程度分为低级别上皮 内瘤变( low grade intraepithelial neoplasia,LGIN) 和 高级别上皮内瘤变( high grade intraepithelial neoplasia,HGIN) 。其中,LGIN 相当于胃黏膜轻、中 度异型增生。LGIN 属于癌前病变,具有癌变的潜 能,在临床工作中,是密切随访还是进行一定的干预 措施,目前国内外均无相关共识意见。为此,解放军 总医院令狐恩强教授组织国内30 余位消化、内镜、 进展及前期临床研究结果,通过集体讨论与投票等 方式,共同制定本共识意见。 二、共识制定方法 本共识意见的具体制定采用国际通用的Delphi 程序。首先成立共识意见起草小组,通过进行系统 文献检索,制定共识意见草案。文献检索采用中文 数据库( 中国生物医学文献数据库、万方中文期刊 数据库) 和英文数据库( Pubmed、Embase、 Cochrane) ,关键词为: 胃、低级别上皮内瘤变、异型 增生、stomach、gastric、low grade intraepithelial neoplasia、dysplasia。随后,共识意见草案由专家委 员会进行多轮讨论、修改并投票,直至达成共识。 投票意见的推荐等级( 表1 ) 与证据等级 ( 表2) 。 DOI:10.3877 /cma.j.issn.2095-7157.2019.02.001 基金项目: 北京市科委重大项目(D141100000414003) 作者单位:100853 北京,解放军总医院第一医学中心消化内科 通信作者:令狐恩强,Email:linghuenqiang@ vip.sina.com 表1 投票意见的推荐等级 A + 非常同意 A 同意但有少许保留意见 A - 同意但有较多保留意见 D - 不同意但有较多保留意见 D 不同意但有少许保留意见 D + 完全不同意 表2 投票意见的证据等级 高质量 进一步研究也不可能改变该疗效评估结果的可信度 中等质量进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度,且 可能改变该评估结果 低质量 进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度, 且该评估结果很可能改变 极低质量任何疗效评估结果都很不确定 三、定义 上皮内瘤变( intraepithelial neoplasia,IN) : 是病 理学诊断术语,是明确的肿瘤性病变、相当于胃黏膜 的异型增生( dysplasia) ,即细胞形态和组织结构上 与其起源的正常胃黏膜组织存在不同程度的不典型 性( atypia) 。其特征是一种形态学上以细胞和结构 异常、遗传学上以基因克隆性改变、生物学行为上有 进展为具有侵袭和转移能力的浸润性胃癌为特征的 癌前病变。根据细胞和腺体结构异型增生的程度分 为LGIN 和HGIN,其中LGIN 相当于轻、中度异型 增生。 四、LGIN 的转归及规范化内镜下评估 胃黏膜LGIN 进展缓慢,国外的研究显示,约 38% ~75% 的患者可发生逆转,异型性消失; 19% ~ 50% 的患者病变长期维持不变; 仅少数发展为进展 期胃癌 [3]。另一项更早的研究则显示,在随访的 10 ~48 个月内约0 ~23% 的LGIN 患者发生了癌 变,每年胃癌的进展率为0.6% 左右 [4]。而国内一 项最长达10 年临床随访的大样本研究显示,约 · 50 · 中华胃肠内镜电子杂志2019 年5 月第6 卷第2 期 Chin J Gastrointestinal Endoscopy (Electronic Edition),May 2019,Vol.6,No.2 51.0% ~78.7% 的LGIN 患者可发生逆转,另有约 0.45% ~14.3% 的患者则发生癌变 [5]。由此可见, LGIN 长期临床转归有两种结局,部分有病变的潜 力,故而对临床处理造成困扰。什么情况下需要监 测,什么情况下需要积极干预,还需要进一步探讨。 近期有国外文献报道,内镜下活检病理诊断的 LGIN 病变大小超过2 cm 是提示最终病理升级的独 立危险因素( OR: 3.27,95% CI: 1.28 ~8.39) [6-7],而 表面形态呈现出Paris 分型 [8]中的0-Ⅱc 及0-Ⅲ 型、表面色泽出现红斑及表型糜烂的LGIN 病变,也 提示存在最终病理升级的可能。2016 年的一项研 究则显示,在放大内镜( magnifying endoscopy,ME) 结合窄带成像技术( narrow-band imaging,NBI) 的观 察下,若LGIN 病变具有明确的边界,并且其表面微 结构中的腺管开口形态和( 或) 微血管形态存在异 常,即提示存在最终病理升级的可能 [9]。 因此,我们建议对所有活检病理诊断为LGIN 病变,均应再次进行规范化的内镜下的精细评估,具 体包括: 病变大小、表面形态、表型及色泽,特别是应 用ME + NBI 对于病变边界和表面微结构( 必要时 可结合色素内镜,如靛胭脂、醋酸等) 进一步观察。 若病变>2 cm 和/或存在明确边界且表面微结构存 在异常,提示最终有病理升级可能,应视为LGIN 中 的高危因素,有必要进行内镜下干预治疗。 LGIN 具有一定的癌变潜力,应进行规范化的内 镜下精细评估。( 推荐级别: A + : 83.3% ,A: 10% , A -: 6.7% ; 证据等级: 中等质量) 。若LGIN 病变> 2 cm 和/或存在明确边界且表面微结构存在异常, 提示最终有病理升级可能,应视为LGIN 中的高危 因素( 推荐级别: A + : 60% ,A: 26.7% ,A -: 13.3% ; 证据等级: 低质量) 。 五、LGIN 的临床管控 胃LGIN 随访观察或积极进行内镜下干预的目 的是及时阻断病变的进展,另一方面,也防止因活检 病理诊断的局限性等造成对整体病变评估不足所导 致的误诊。基于前述对于LGIN 的转归及规范化内 镜下评估内容的阐述以及近年来部分文献对于 LGIN 处置方法的建议 [10],我们推荐以下管理措施: ( 一) 对于存在病理升级高危因素的LGIN,建 议3 个月后再次内镜精细评估及精准活检。 1.若再次活检病理诊断为HGIN 或早期胃癌, 建议参考《早期胃癌内镜下规范化切除的专家共识 意见( 2018,北京) 》 [11]相关内容( 推荐级别: A + : 96.7% ,A: 3.3% ; 证据等级: 中等质量) 。 2.若再次活检病理仍诊断为LGIN,建议行内镜 下诊断性完整切除( 推荐级别: A + : 30% ,A: 43.3% ,A -: 16.7% ; 证据等级: 低质量) 。 此外,欧洲指南推荐 [12],对于合并幽门螺杆菌 ( Helicobacter pylori,Hp) 感染的LGIN,应于内镜下 诊断或治疗后进行根除。另有国外相关文献报道, 根除Hp 可减少LGIN 切除后复发的机率,且根除 Hp 可在一定程度上改变进展为胃癌的过程 [13-14]。 因此,对于内镜下存在病理升级高危因素的 LGIN,若合并Hp 感染,建议于内镜下完整切除后根 除Hp ( 推荐级别: A + : 50% ,A: 33.3% ,A -: 13.3% ; 证据等级: 低质量) 。 ( 二) 对于暂不存在病理升级高危因素的 LGIN,仍建议在初次发现LGIN3 个月后再次内镜精 细检查并对可疑病变处再次活检。此外,如合并有 Hp 感染,建议先行根除Hp 治疗 [12]。 1.对于无高危因素的胃LGIN,若再次活检病理 诊断无LGIN 存在,建议1 年后胃镜复查 [12]( 推荐 级别: A + : 36.7% ,A: 43.3% ,A -: 13.3% ; 证据等 级: 低质量) 。 2.对于无高危因素的胃LGIN,若再次活检病理 仍诊断为LGIN,推荐行内镜下毁损治疗或胃镜密切 随访; 其中内镜下黏膜毁损治疗方法,包括射频消融 治疗( radiofrequency ablation,RFA) 和氩离子凝固术 ( argon plasma coagulation,APC) ,胃镜密切随访间期 为3 个月 [12]( 推荐级别: A + : 26.7% ,A: 26.7% , A -: 30% ; 证据等级: 低质量) 。 ( 1 ) 射频消融治疗( radiofrequency ablation, RFA) : 射频消融的原理是通过高频交流电的作用引 起组织内的带电粒子运动产生热量,从而使细胞内 外水分蒸发、干燥、固缩脱落以致无菌性坏死。 Baldaque-Silva 等 [15]在2013 年首先进行了3 例胃异 型增生的治疗,随访18 个月,无异型增生复发。 2015 年,Leung 等 [16]报道对4 例胃LGIN 进行射频 治疗,结果病变都成功消除,治疗过程中无出血、穿 孔等并发症发生。国内令狐恩强教授于2014 年 10 月首先开展了胃LGIN 的治疗研究,其治疗有效 率达91.3% ,且无严重并发症的发生 [17]。另外,令 狐恩强教授团队在随后的一项大样本研究中,对比 分析了RFA 115 例和内镜下黏膜剥离术( endoscopic 中华胃肠内镜电子杂志2019 年5 月第6 卷第2 期 Chin J Gastrointestinal Endoscopy (Electronic Edition),May 2019,Vol.6,No.2 · 51 · submucosal dissection,ESD) 126 例治疗胃LGIN 的疗 效和安全性,结果显示: ( 1) RFA 治疗LGIN 的短期 有效率与ESD 相比无明显差异( 93.9% vs 94.4% , P >0.05) ; ( 2) 术后12 个月复发率RFA 组略高于 ESD 治疗组( 4.8% vs 1.4% ,P = 0.031) ; ( 3) 在严 重并发症发生率、瘢痕的发生率、手术时间及住院天 数等方面,RFA 组明显优于ESD [18-19]。 内镜下RFA 治疗胃黏膜病变的特点: 与其他方 法相比,每一次毁损覆盖面积较大,作用面深度较一 致; 器械接触面不产生焦痂,对周围黏膜无损伤; 电 流传输不通过全身,无辐射,对神经肌肉无兴奋刺激 作用,一般不会诱发心血管意外,安全性高; 无烟雾、 视野清晰、可操作性好。 RFA 操作前评估: RFA 操作前,建议常规使用 GIF-H260Z 胃镜再次对上消化道进行细致全面的检 查,特别是胃内提示LGIN 病变处,要进行仔细评 估,并保证内镜留图的数量和质量( 图1A ~D) ,必 要时进行染色内镜下放大评估,并建议在RFA 治疗 前于LGIN 病变较重处再次取材活检( 图1E、1F) , 如病变较大,一般单处病变超过1 cm 时,建议标记 病变边界,确保射频部位准确。 操作方法: 完成放大胃镜精查后,撤出内镜,在 体外于内镜头端安装射频消融电极片,进镜对病变 区域黏膜行射频消融治疗,射频消融后病灶表面凝 固坏死、颜色变白( 图2A ~F) 。一次烧灼完成后再 进行下一次烧灼前,清除表面已凝固坏死组织,胃部 病变重复消融3 次,功率57W,能量密度15 J/cm 2, 观察确定消融效果,明确无活动性出血后,退镜。 操作后处理: 如无特殊并发症发生,术后禁食 1 d后进食流食,3 d 后进食半流食,后逐渐过渡至正 常饮食,并给予口服质子泵抑制剂( proton pump inhibitor,PPI) 、胃黏膜保护剂等药物。 疗效判断:术后3 个月进行胃镜检查,依据在原治 疗部位活检的病理结果为判断疗效的标准( 图3A ~D) 。 术后复查病理如为阴性,可于1 年后再复查内 镜; 如复查病理提示仍为LGIN,可建议患者再次接受 治疗或者间隔3 个月再次密切随访; 如果复查病理提 示为HGIN,建议补充ESD 治疗( 图5) 。 补充说明: 对于RFA 治疗前所取的活检,目的 是于术前再次确认,个别患者如手术后病理回报为 HGIN,建议补充ESD 治疗。 解放军总医院9 例RFA 后追加ESD 治疗,治疗 过程中仅有报轻度的粘连,未发现RFA 会影响病变 部位再次ESD 治疗( 未发表) 。 注:A 示胃角处LGIN;B-D 示ME-NBI 进一步精确评估LGIN 区域表面微结构;E 示治疗前评估应寻找前次活检后瘢痕,确保治疗部 位准确;F 示活检后立即拍摄留取全图,为复查随访留下线索 图1 LGIN 内镜评估步骤 · 52 · 中华胃肠内镜电子杂志2019 年5 月第6 卷第2 期 Chin J Gastrointestinal Endoscopy (Electronic Edition),May 2019,Vol.6,No.2 注:A 示精细评估后,对较大病变标记拟消融区域;B 示对病变区域行黏膜下注射;C ~F 示对病变区域行射频消融术。 图2 LGIN 射频消融步骤 注:A ~D.术后随访于原消融部位活检(寻找瘢痕改变区域或对照术前活检留图)。 图3 LGIN 消融术后随访 术后并发症: RFA 术后的主要并发症仅有少数 患者出现腹痛、出血和穿孔,发生率低。研究显示, 以Wong-Baker 面部表情量表作为疼痛评分依据 ( 图4、表3) ,术后并发腹痛评分多为2 ~6 分,以术 后1 ~8 d 为疼痛高峰期 [20]。令狐恩强教授团队的 一项研究显示 [21],黏膜下注射液体垫有助于缓解疼 痛: 术后1 周,无黏膜下注射组62.3% 的患者为B 级以上疼痛,而黏膜下注射组78.9% 的患者为A 级 疼痛; 术后2 周,疼痛程度逐渐缓解,无黏膜下注射 组半数以上患者表现为A 级疼痛,而黏膜下注射组 则可达89.4% 。患者疼痛多在口服抑酸剂、胃黏膜 保护剂等药物治疗后缓解,考虑与射频治疗造成黏 膜轻度损伤有关。 表3 疼痛分级 疼痛分级 具体标准 A 级 疼痛评分为0 分,偶有2 ~4 分(出现天数<50% ) B 级 2 ~4 分疼痛的出现天数≥50% ,且无6 分以上疼痛 C 级 偶有6 分以上疼痛(出现天数<50% ) D 级 6 分以上疼痛的出现天数≥50% RFA 治疗时,对消融区域是否要进行黏膜下注 射,目前尚无明确的对照研究数据。我们前期的研 究显示,RFA 术后1 个月复查胃镜,无黏膜下注射 组与黏膜下注射组的总瘢痕形成率( 56.4% vs 56.3% ) 及完全愈合率( 43.6% vs 43.8% ) 相当,但 无黏膜下注射组以红色瘢痕形成为主( 40% ) ,黏膜 下注射组以白色瘢痕形成为主( 37.5% ) [21]。因此, 中华胃肠内镜电子杂志2019 年5 月第6 卷第2 期 Chin J Gastrointestinal Endoscopy (Electronic Edition),May 2019,Vol.6,No.2 · 53 · 黏膜下注射液体垫在胃LGIN 毁损过程中,在维持 治疗效能的同时,可发挥保护黏膜下层及固有肌层 的作用,减轻患者术后疼痛,促进组织愈合,减少瘢 痕的形成及纤维性粘连,降低对日后追加ESD 治疗 的不利影响。此外,对于一些特殊部位,如胃角、胃 体小弯等部位,黏膜下注射后病变隆起,可与电极片 贴合更紧密,更利于操作。 ( 2) 氩离子凝固术( argon plasma coagulation, APC) : APC 是一种非接触毁损方法,其原理是将离 子化的氩气喷射到靶黏膜,从而将高频电能传递到 组织,使其在高温的条件下凝固。国外文献报道, APC 治疗早期胃癌及胃异型增生的短期局部复发 率为4% ~10% [22-23]; 而国内的研究则显示,APC 术 后1 个月的复查结果提示其治疗有效率为 81.8% [24]。另有回顾性研究表明,APC 与ESD 相 比较,其复发率高于ESD 组( 3.8% ,4 /106 vs 0.5% ,1 /188,P = 0.036) ,但是,所有患者通过追加 APC 治疗并随访无进一步复发 [25]。虽然ESD 治疗 的有效率高,但其并发穿孔、出血高于APC 组,且操 作时间也明显长于APC 组( 53.1 ± 38.1) min vs ( 7.8 ± 5.1) min) ,P <0.01。 目前尚无关于APC 与RFA 治疗胃LGIN 疗效差 异对比的相关临床研究,但根据现已报道的二者治疗 效果来看 [17-19,24],RFA 略优于APC。APC 的喷射消 融与RFA 的贴合消融相比,可能存在消融处深浅不 一致,这也可能是导致较大病变残留或复发的重要原 因,从而导致治疗有效率下降。同时,基于上述内容, APC 还存在着对于黏膜下层及固有肌层的进一步破 坏、加重瘢痕粘连致创面愈合延缓或追加ESD 治疗 时操作难度加大、增加并发穿孔风险等不足之处。 3.对无高危因素的胃LGIN,若3 个月后再次活 检病理诊断为HGIN 或早期胃癌,建议参考《早期胃 癌内镜下规范化切除的专家共识意见( 2018,北 京) 》相关内容( 推荐级别: A + : 83.3% ,A: 16.7% ; 证据等级: 中等质量) 。 六、胃LGIN 治疗后随访监测 目前国内外关于LGIN 内镜下治疗术后的随访 时间间隔尚无明确定论,这方面的文献报道也很有 限 [11-12,26]。为此,令狐恩强教授团队回顾分析了解 放军总医院197 例术前诊断为胃LGIN 的患者接受 RFA 治疗后随访情况( 表4) ,在第一次复查( 术后 3 个月) 时,有11 例残留、3 例病理升级。在第二次 复查( 术后12 个月) 时,有6 例复发、1 例病理升级。 2 次复查共有17 例残留或复发的患者,其中8 例追 加了RFA/APC 治疗、6 例追加ESD、3 例未追加治 疗继续随访; 4 例病理升级的患者均追加ESD 或外 科手术治疗( 未发表) 。这些数据对于LGIN 随访时 间的选择和干预措施的应用有着重要的参考价值。 ( 一) 接受内镜下完整切除术患者的随访建议 1.若完整切除的标本术后病理证实为HGIN 或 早期胃癌的患者,随访意见建议参考《早期胃癌内 镜下规范化切除的专家共识意见( 2018,北京) 》 [11] 相关内容( 推荐级别: A + : 76.7% ,A: 23.3% ; 证据 等级: 中等质量) 。 图4 Wong-Baker 面部表情量由六张从微笑或幸福直至流泪的不同表情的面部像形图组成,用于评估患者术后疼痛等级 表4 197 例胃LGIN 患者RFA 术后随访情况 项目 有效率(% ) 残留率(% ) 复发率(% ) 病理升级率(% ) 第一次复查(术后3 月) 90.2(156 /173) 6.4(11 /173) - 1.7(3 /173) 第二次复查(术后12 月) 89.1(115 /129) - 4.6(6 /129) 0.78(1 /129) 注:197 例中失访9 例、15 例未达第一次复查时间(术后3 月)。173 例进行了第一次复查的患者、44 例未达第二次复查时间(术后12 月)。 残留:术后第一次复查原病变部位活检病理仍为LGIN。复发:术后第一次复查原病变部位活检病理无特殊,以后的复查中发现原病变部位活 检病理为LGIN。病理升级:复查原病变部位活检病理为HGIN 或癌。 · 54 · 中华胃肠内镜电子杂志2019 年5 月第6 卷第2 期 Chin J Gastrointestinal Endoscopy (Electronic Edition),May 2019,Vol.6,No.2 2.若术后病理证实仍为LGIN 的患者,建议在 术后1 年再次复查胃镜 [12]( 推荐级别: A + : 50% , A: 46.7% ,A -: 3.3% ; 证据等级: 低质量) 。 ( 1) 若1 年后随访的活检病理诊断无LGIN,可 认为完全治愈( 推荐级别: A + : 50% ,A: 46.7% , A -: 3.3% ; 证据等级: 低质量) 。 ( 2) 若1 年后治疗部位的随访活检病理诊断为 LGIN,建议再次参考前述管控流程( 推荐级别: A + : 50% ,A: 46.7% ,A -: 3.3% ; 证据等级: 中等质量) 。 ( 二) 接受内镜下毁损患者的随访建议 建议术后3 个月复查胃镜,在治疗部位活检复 查病理,依据病理结果制定随访监测计划。 1.若活检病理诊断无LGIN,建议1 年后胃镜复 查 [12]( 推荐级别: A + : 50% ,A: 16.7% ,A -: 26.7% ; 证据等级: 低质量) 。 2.若活检病理诊断为LGIN,建议患者可接受再 次黏膜消融治疗,或参见前述LGIN 处理流程密切 监控( 推荐级别: A + : 40% ,A: 50% ,A -: 10% ; 证 据等级: 中等质量) 。 3.若活检病理诊断为HGIN,随访意见建议参 考《早期胃癌内镜下规范化切除的专家共识意见 ( 2018,北京) 》 [11]相关内容( 推荐级别: A + : 86.7% ,A: 13.3% ; 证据等级: 中等质量) 。 ( 三) 未行内镜下治疗的胃LGIN 患者的随访监 测建议 建议3 个月后胃镜复查 [18]。 1.若活检病理诊断无LGIN,建议1 年后胃镜复 查 [12]( 推荐级别: A + : 33.3% ,A: 40% ,A -: 26.7% ; 证据等级: 低质量) 。 2.若活检病理诊断仍为LGIN,建议参见前述胃 LGIN 管控流程3 个月后再次密切随访,或建议患者 接受内镜下毁损治疗( 推荐级别: A + : 23.3% ,A: 33.3% ,A -: 26.7% ; 证据等级: 低质量) 。 七、胃LGIN 的管控流程图( 图5) 执笔: 柴宁莉、李惠凯、翟亚奇、王楠钧、李贞娟、 李佳、王赞滔 单位: 解放军总医院第一医学中心消化内科 图5 胃LGIN 管控流程 中华胃肠内镜电子杂志2019 年5 月第6 卷第2 期 Chin J Gastrointestinal Endoscopy (Electronic Edition),May 2019,Vol.6,No.2 · 55 · 附录1 中英文缩略词表 英文缩写 英文名称 中文名称 APC Argon plasma coagulation 氩离子凝固术 EMR Endoscopic mucosal resection 内镜下黏膜切除术 ESD Endoscopic submucosal dissection 内镜黏膜下剥离术 HGIN High Grade Intraepithelial Neoplasia 高级别上皮内瘤变 Hp Helicobacter pylori 幽门螺杆菌 IN Intraepithelial Neoplasia 上皮内瘤变 LGIN Low Grade Intraepithelial Neoplasia 级别上皮内瘤变 ME Magnifying endoscopy 放大内镜 NBI Narrow -band imaging 窄带成像技术 RFA Radiofrequency Ablation 射频消融术 专家组成员名单: ( 按姓氏汉语拼音排序) 柴宁莉( 解放军总医院第一医学中心) 、蔡照华 ( 北京市第二医院) 、陈国栋( 北京大学人民医院) 、程 艳丽( 北京华信医院) 、董丽凤( 北京垂杨柳医院) 、黄 业斌( 北京博爱医院) 、贾淑娟( 北京大学首钢医院) 、 蒋绚( 北京清华长庚医院) 、金安琴( 北京电力医院) 、 金木兰( 北京朝阳医院) 、李长政、( 火箭军总医院) 、林 香春( 北京大学国际医院) 、令狐恩强( 解放军总医院 第一医学中心) 、刘晓川( 北京煤炭总医院) 、刘中亮 ( 北京密云区医院) 、罗庆锋( 北京医院) 、宁守斌( 空军 特色医学中心) 、乔进鹏( 北京丰台医院) 、戎龙( 北京 大学第一医院) 、王拥军( 北京友谊医院) 、魏秀芹( 首 都医科大学附属北京康复医院) 、吴凯( 解放军总医院 第八医学中心) 、肖建存( 北京京煤集团总医院) 、谢永 强( 北京门头沟区医院) 、徐宝宏( 首都医科大学附属 北京潞河医院) 、于剑锋( 北京朝阳医院) 、于久飞( 民 航总医院) 、于淑霞( 北京大兴区人民医院) 、张川( 北 京同仁医院) 、张建国( 航空总医院) 、张杰( 北京安贞 医院) 、张文辉( 解放军总医院第五医学中心) 、朱元民 ( 航天中心医院) 参 考 文 献 [1] lay J,Soerjomataram I,Dikshit R,et al.Cancer incidence and mortality worldwide: sources,methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer,2015,136(5):E359-386. 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