# 泌尿系肿瘤液体活检上海专家共识(2025 版) 上海市医学会泌尿外科专科分会肿瘤学组长三角泌尿专科联盟前列腺肿瘤协作组 【摘要】液体活检是通过分析患者体液(如血液、尿液等)中肿瘤相关生物标志物以获取肿瘤信息的技术。相较传统有创组织活检，液体活检具有无创、可重复取样和动态监测的优势，在肿瘤辅助诊断、疗效监测、预后评估和治疗决策指导等方面展现出重要应用价值。近年来，多种液体活检技术在泌尿系肿瘤(肾肿瘤、前列腺癌、尿路上皮癌)中取得进展。本共识工作组基于最新研究证据和专家意见，围绕泌尿系肿瘤液体活检的临床应用各方面提出推荐意见，旨在规范液体活检技术在泌尿系肿瘤诊疗中的应用，提高诊断和治疗的精准性（国际实践指南注册与透明化平台注册号：PREPARE2025CN1792)。 【关键词】液体活检；肾肿瘤；前列腺癌；尿路上皮癌 【引用本文】中文上海市医学会泌尿外科专科分会肿瘤学组，长三角泌尿专科联盟前列腺肿瘤协作组．泌尿系肿瘤液 体活检上海专家共识(2025 版)[J]. 上海医学，2025，48(11)：665-671. 英文 Oncology Group of the Urology Specialty Committee of the Shanghai Medical Association, Prostate Cancer Collaboration Group of the Yangtze River Delta Urology Specialty Alliance. Shanghai expert consensus on liquid biopsy for urological malignancies (2025 Edition) J]. SMJ, 2025, 48(11):665-671. DOI:10.19842/j.cnki.issn.0253-9934.2025.11.001 泌尿系肿瘤(肾肿瘤、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤等)是常见的恶性肿瘤，其诊断和随访传统上依赖影像学检查和组织活检。然而，组织活检存在侵入性强、难以反复取样，以及无法反映肿瘤异质性等局限[1]。液体活检（liquid biopsy)作为一种新兴的微创检测技术，通过分析血液或尿液等体液中的肿瘤相关成分，可以在辅助早期筛查、疾病监测和个体化治疗决策方面提供重要信息[2-3]。液体活检具有非侵入性、操作相对简便、可重复动态观察等优点，在肿瘤诊疗中展现出广阔的应用前景[1]。 液体活检是指通过采集患者血液、尿液等体液样本，检测其中肿瘤来源的细胞或分子，从而获取肿瘤信息的技术[4-5]。液体活检包含多种形式和标志物，如循环肿瘤DNA（circulating tumorDNA，ctDNA)和循环游离 DNA(circulating freeDNA，cfDNA)。ctDNA是指来源于肿瘤细胞的片段化DNA，存在于患者血浆等体液中，属于cfDNA的一小部分[6]。大部分 cfDNA 来自正常细胞，仅有约0.1%～1.0%的比例是肿瘤细胞释 中图分类号：R737.14 放的 ctDNA[7]。ctDNA通常通过肿瘤细胞的凋亡、坏死或主动分泌进入血液循环，其片段长度往往较正常 cfDNA 更短(短 20～50 bp);ctDNA 含有肿瘤特异的基因突变、甲基化等改变，可用于反映肿瘤的分子特征。由于ctDNA半衰期短，可实时反映肿瘤负荷变化，是动态监测肿瘤的理想标志物之—[8-10]。循环肿瘤细胞（circulating tumorcell，CTC)是指从肿瘤（原发灶或转移灶）脱落进入血液循环中的肿瘤细胞[11]。尽管，外周血中CTC数量极少（约百万个白细胞中才检出1个CTC)，且多数CTC在血液中仅存活1.0～2.5h，但大量研究[12-14]证实CTC计数水平与肿瘤的进展和转移密切相关。CTC被视为一种重要的肿瘤生物标志物，在辅助诊断、指导治疗和预后评估方面具有潜力。目前CTC检测的关键挑战在于如何高效准确地富集和鉴别CTC。外泌体(exosomes)则是直径为30～150nm的细胞外囊泡，由多囊体、内涵体与细胞膜融合后释放产生；除外泌体外，细胞外囊泡还包括微泡和凋亡小体等亚型[15-16]。外泌体存在于血液、尿液、唾液等体液中，携带着亲本细胞的核酸（DNA、mRNA、microRNA、lncRNA等)、蛋白质和脂质等成分，并在肿瘤发生、发展中发挥重要作用[15-16,17]。外泌体稳定性高、来源丰富，可更全面地代表肿瘤信息[17-18]。例如，前列腺癌患者血浆外泌体中miR-1246等microRNA表达明显上调，可作为疾病的高敏感度生物标志物[19]；膀胱癌患者血清中外泌体lncRNAH19水平升高，提示其有作为诊断标志物的潜力[20]，血清miR-371a-3p可在睾丸生殖细胞瘤（germ cell tumor，GCT)中高度表达，其诊断灵敏度优于传统肿瘤标志物[21]。 为规范液体活检在泌尿系肿瘤诊疗中的应用，提高诊断与治疗的准确性和安全性，上海市医学会泌尿外科专科分会肿瘤学组和长三角泌尿专科联盟前列腺肿瘤协作组组织相关领域专家，经讨论制订本专家共识，供临床工作者参考。本共识适用于泌尿系统常见恶性肿瘤，包括：肾脏肿瘤（主要为肾细胞癌，如肾透明细胞癌和肾盂癌等上尿路上皮癌）、膀胱癌、前列腺癌，以及睾丸肿瘤（主要指睾丸GCT)等。共识内容聚焦于以上疾病中液体活检的临床应用证据和专家推荐意见，不涉及其他系统肿瘤。需要强调的是，液体活检作为辅助工具，并不能替代传统组织病理诊断，但可在多种临床情境下为决策提供有价值的补充信息。 ## 1 共识制订方法 本共识起草工作于2024年启动。工作组通过检索中国知网（China National KnowledgeInfrastructure，CNKI)、万方数据、维普、PubMed和Embase国内外文献数据库，检索关键词包括“液体活检”“循环肿瘤DNA”“循环肿瘤细胞”“肾肿瘤”“前列腺癌”“膀胱癌”“尿路上皮癌”和“liq-uid biopsy"“circulating tumor DNA (ctDNA)"“circulating tumor cells (CTC)”“renal cellcarcinoma"“prostate cancer"“bladder cancer"“urothelial carcinoma”等，纳入 2010年1 月—2024年9月发表的相关研究文献进行综述分析。在此基础上，采用共识会议讨论及改良德尔菲(Delphi)法形成推荐意见。参照推荐分级的评估、制订与评价(grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE)体系并结合牛津循证医学中心（Oxford Centre forEvidence-Based Medicine,OCEBM)的证据分级标准，对证据质量和推荐强度进行评估。对共识建议条目经两轮专家投票表决：>90%的专家同意定义为强推荐，>75%～90%同意为推荐，50%～75%同意为可选择。最终形成了18条共识推荐意见。 ## 2 辅助诊断 2.1 早期筛查与诊断 液体活检可作为影像学和组织活检的补充手段，提高对肿瘤的检出率和良恶性鉴别能力。例如，对于肾脏小肿块(如体检偶然发现的肾小肿瘤），目前约20%左右术前判定为“肾癌”的病例最后证实为良性病变，存在过度治疗隐患。液体活检相关的新型生物标志物有望帮助区分这类肾小肿瘤的良恶性，从而避免不必要的手术[22]。对于膀胱癌，虽然尿液细胞学检查是无创诊断的重要手段，但其灵敏度有限，而检测尿液中肿瘤DNA的突变或甲基化可以提高膀胱癌的早期发现率和准确性[23]。研究[24]显示，尿沉渣DNA(upDNA)检测在诊断、分期膀胱与上尿路上皮癌中表现出很大潜力，能有效克服活检组织样本不足和肿瘤异质性的局限。 2.2 前列腺癌早期诊断 前列腺特异抗原(prostatespecific antigen，PSA)虽广泛用于前列腺癌筛查，但其特异度欠佳，且存在过度活检风险。为提高诊断特异度，近年来一些基于液体活检的前列腺癌风险评估工具问世。例如，尿液外泌体前列腺癌抗原 3(prostate cancer antigen 3，PCA3) 检测和 TMPRSS2-ERG 融合基因 mRNA 的检测，可用于PSA水平升高患者的辅助评估；商业化的ExoDxTMProstate 检测试剂通过检测尿液中 3 个外泌体 RNA(包括 PCA3在内)得分以预测前列腺癌的发生概率，据报道其在区分低危和高危前列腺癌中有一定作用（证据来自多中心前瞻性研究)[25]。这些液体活检手段可帮助患者在一定程度上避免不必要的前列腺穿刺活检[26]。但需要注意是，目前此类检测仅作为辅助手段，尚未取代前列腺穿刺的诊断地位。 2.3睾丸肿瘤诊断在睾丸GCT的传统诊断中，血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)等标志物的阳性率有限。最近兴起的血清microRNA 检测显著提高了针对睾丸 GCT 的诊断性能。其中，miR-371a-3p被证明对检测GCT具有高灵敏度和特异度，单独测定miR-371a-3p即可有效鉴别绝大多数GCT患者[27-28]。因此，在有条件的中心，miR-371等microNA检测可作为睾丸肿瘤诊断的重要辅助工具。 推荐意见1肾肿瘤的诊断目前不推荐常规采用液体活检技术作为替代手段，可在临床试验条件下探索液体活检(如 ctDNA 分析)对肾肿瘤良恶性判断的辅助价值。【证据等级：Ⅳ级。推荐强度：可选择】 推荐意见2 建议将血清PSA检测作为前列腺癌早期发现和辅助诊断的标准手段。对于PSA水平持续异常升高的患者，应考虑行前列腺穿刺活检以明确诊断。【证据等级：Ⅱ级。推荐强度：强推荐】 推荐意见3 对于 PSA 水平升高但首次穿刺活检阴性的患者，可选择进行新的液体活检标志物(如尿液PCA3等)检测，以辅助评估再次组织活检的必要性。【证据等级：级。推荐强度：强推荐】 ## 3 疗效监测 液体活检可以动态反映肿瘤负荷变化情况，用于评估治疗效果。 3.1 ctDNA 动态变化 ctDNA 由于半衰期短、与肿瘤负荷变化同步，被视为疗效监测的敏感指标之一，其在多种实体瘤中已有验证。例如，胰腺癌患者血浆ctDNA水平在治疗后显著下降，且与影像学疗效评估结果相符[29]；在结直肠癌研究中，患者ctDNA中突变等位基因频率的变化趋势与肿瘤缩小及传统肿瘤标志物(如CEA)的变化呈正相关[30]。初步研究[31]表明，对于接受全身治疗的转移性前列腺癌和肾癌患者，血浆ctDNA总量或突变丰度的降低往往预示着疾病缓解，而ctDNA上升或重新出现则可能预示耐药或疾病进展。 3.2 CTC 计数变化 由于 CTC 来源于活跃的肿瘤细胞，其数量变化可反映肿瘤对治疗的反应。例如，针对乳腺癌和前列腺癌的研究[32-33]显示，治疗后外周血CTC从阳性转为阴性或计数明显降低，其与患者更长的无进展生存期（progressionfree survival,PFS)相关；相反，若治疗过程中CTC计数持续增高，则提示疗效不佳或疾病进展。在转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castrationresistant prostate cancer, mCRPC)中,CTC 计数作为疗效评价的中介指标已经被美国FDA批准，并作为一些临床试验的终点。这表明，CTC监测有望成为影像学评估之外的有益补充。 3.3传统标志物监测前列腺癌患者的血清PSA水平的动态变化仍是疗效判断的重要依据；睾丸GCT患者的AFP、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)水平下降符合预期则提示疗效良好。然而，这些传统标志物有时存在假阴性或假阳性情况，此时结合ctDNA/CTC等新指标有助于全面评估。例如，在一些PSA表达水平极低的去势抵抗性前列腺癌变异亚型中，血浆ctDNA反映的肿瘤基因负荷可能更能揭示疗效变化。 对于系统治疗中的中晚期泌尿系肿瘤患者，建议根据需要辅以液体活检进行疗效监测。ctDNA 水平或 CTC 计数的显著降低通常意味着肿瘤负荷减少、治疗有效；反之，ctDNA水平或CTC计数上升的预警则可能先于影像学进展。需要注意结果的解释应结合疗效判读标准，并考虑生物学变异和检测灵敏度。如果出现液体活检指标和临床影像评估不一致的情况，需谨慎分析可能原因。 推荐意见4 对疑有膀胱癌或上尿路上皮癌的患者，应常规进行尿脱落细胞学检查作为组织学诊断的辅助，尤其当怀疑膀胱原位癌时，尿细胞学检查结果呈阳性对诊断具有决定性意义。【证据等级：Ⅱ级。推荐强度：强推荐】 推荐意见5 可考虑根据具体情况选用尿液肿瘤标志物检测[如核基质蛋白 22(nuclear matrixprotein 22，NMP22)、荧光原位杂交(fluorescencein situ hybridization,FISH)等]以提高对膀胱癌的诊断灵敏度，但需结合其他检查结果进行综合判断。【证据等级：级。推荐强度：推荐】 推荐意见6 对于肾癌术后有高度复发风险且影像学检查难以确定的病例，可考虑在临床研究条件下进行血浆ctDNA检测等液体活检以辅助疗效监测和复发早期发现，但常规随访中仍以影像学检查为依据。证据等级：Ⅲ级。推荐强度：可选择】 推荐意见7 前列腺癌根治性治疗后应定期随访血清PSA水平，作为评估治疗效果和检测复发的基本手段。术后PSA水平出现持续升高趋势应高度警惕生化复发。【证据等级：Ⅱ级。推荐强度：强推荐】 推荐意见8对mCRPC患者，可考虑监测 CTC计数变化，以辅助判断系统治疗的疗效趋势。CTC计数的增高可能预示疾病进展。【证据等级：Ⅱ级。推荐强度：推荐】 推荐意见9 对非肌层浸润性膀胱癌患者，在术后随访中应定期进行尿脱落细胞学检查(与膀胱镜检查联合应用)，以监测肿瘤复发。该措施可提高无症状复发的早期检出率。证据等级：Ⅱ级。推荐强度：强推荐】 推荐意见10 对于行保留肾脏治疗的上尿路上皮癌患者，建议术后随访中定期进行尿细胞学检查及相关液体活检，并结合影像学评估以及时发现肿瘤残留或复发。【证据等级：Ⅱ级。推荐强度：推荐】 ## 4 预后预测 液体活检指标可用于预后分层，帮助评估患者的疾病进展风险和生存概率。 4.1 ctDNA 定量与预后 血浆 ctDNA 的存在及丰度同样具有预后意义。首先，ctDNA阴性的患者预后往往优于ctDNA阳性者。例如，非肌层浸润性膀胱癌术后，若患者尿液或血浆中未检出突变DNA，则复发风险显著降低。其次，ctDNA的相对含量高低也与预后相关。一项针对转移性前列腺癌的研究利用二代测序（next generationsequencing，NGS)预测了血浆中ctDNA的占比，其将患者分为 ctDNA高（≥30%)、低(（2%～<30%)和不可检3组，结果显示 ctDNA高组患者总生存期（overall survival，OS)和 PFS 显著差于ctDNA低组。ctDNA高丰度常提示广泛的转移病灶和不良的生物学行为。再者，ctDNA中若检测到特定不良预后基因的突变组合，也预示较差的结局。例如，在激素敏感性前列腺癌中，若ctDNA 组织中存在 BRCA2、TP53、RB1等基因突变，则患者可更快进展为去势抵抗状态[34]。以上证据说明，液体活检提供的分子信息可补充传统分期和分级，实现更精细的预后分层。 4.2 CTC 计数与预后 CTC 已被证明是多个肿瘤的独立预后因子。在前列腺癌、乳腺癌等转移性肿瘤中，外周血CTC计数高低与患者生存期显著相关：CTC计数较高的患者 PFS和 OS往往明显缩短。美国 FDA已批准基线CTC计数可作为mCRPC预后不良的预测性指标之一。总体而言，CTC计数越高，提示肿瘤负荷越大、侵袭性越强，患者预后越差，反之若检测不到CTC，则预后相对较好[35-36]。 推荐意见11 对于mCRPC患者，建议检测CTC计数，以协助评估预后风险。CTC计数高预示OS较短，应加强监测，并积极治疗。【证据等级：Ⅱ级。推荐强度：强推荐】 推荐意见12 前列腺癌系统治疗过程中出现血浆雄激素受体剪接变异体7(androgen receptorsplice variant 7,AR-V7)等耐药相关标志物，提示预后不佳，建议将此类液体活检结果作为调整治疗策略和判断预后的参考因素。证据等级：Ⅲ级。推荐强度：推荐】 推荐意见13 对于接受根治性手术的膀胱癌患者，如术后随访中检测到患者尿液或血浆中仍有肿瘤相关基因突变或甲基化异常，提示复发风险增加，预后不良。应对此类患者加强随访监测和辅助治疗。【证据等级：Ⅲ级。推荐强度：推荐】 推荐意见14可在膀胱癌和上尿路上皮癌术后随访的临床研究项目中，探索应用ctDNA定量或新型标志物谱变化来预测患者的远期预后。该领域尚需更多前瞻性研究证据支持。【证据等级：Ⅳ级。推荐强度：可选择】 ## 5 治疗决策指导 液体活检还能用于解析肿瘤对治疗产生耐药的分子机制，指导后线治疗选择。 5.1 雄激素受体变异检测（如 AR-V7 检测） 在mCRPC中，AR-V7的出现被认为是对新型内分泌治疗(如醋酸阿比特龙、恩扎卢胺)产生原发耐药的重要机制[22]。可通过利用液体活检检测CTC 或血浆 RNA 发现 AR-V7 的存在。研究[37]表明，在接受内分泌治疗前，在CTC中检出AR-V7的患者往往对雄激素受体(AR)抑制剂治疗无反应或发生早期进展，而改用化学治疗（简称化疗)则可能获益更佳。一项荟萃分析的结果则进一步表明：AR-V7阳性提示内分泌治疗预后不良，但不影响患者再接受化疗，这说明可根据AR-V7结果优化治疗策略[38]。 对于使用靶向药物如成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)抑制剂、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribosepolymerase，PARP)抑制剂等的患者，ctDNA可实时捕获耐药相关的基因突变。例如，接受 FGFR抑制剂治疗的转移性膀胱癌患者，在治疗后检测到 ctDNA中出现新的FGFR2/3突变，提示获得性耐药的发生；又如携带BRCA突变的mCRPC患者在接受PARP抑制剂治疗后，其ctDNA 中若出现 BRCA2 恢复性突变（reversionmutation)，意味着对PARP抑制剂耐药并可能需要改变方案。这类通过检测ctDNA发现的耐药突变为临床提供了及时调整治疗的依据。目前，虽然相关数据多来自小规模研究，但已经展示出了液体活检用于耐药监测的可行性。 某些肿瘤在治疗压力下会发生表型转分化，如去势抵抗性前列腺癌向神经内分泌表型转分化。液体活检通过检测CTC的表面标志物改变或血中特定因子如神经内分泌标志物神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、chromogranin A水平升高可以为治疗提供线索。当出现这类征兆时，应考虑肿瘤已发生耐药相关的表型变化，需相应调整治疗方案(如考虑采用铂类化疗等)。 液体活检为分析耐药机制提供了前所未有的便利。通过监测治疗过程中新出现的基因突变及关键耐药基因的表达变化，可以解释耐药的原因，从而为调整和制订下一步治疗方案提供指导。然而，仍需要进一步的大规模研究来确定不同耐药标志物的预测价值，并将这些检测纳入标准临床路径。 推荐意见15 对于发生治疗耐药而进展的患者，应充分利用 ctDNA基因谱或 CTC分子分析来寻找耐药机制(如AR-V7、次级突变等)，从而实施更加精准的后线治疗。【证据等级：Ⅱ级。推荐强度：推荐】 推荐意见16对于去势抵抗性前列腺癌患者，如液体活检发现AR-V7等耐药相关变异，建议避免单纯内分泌治疗，优先考虑化疗等其他治疗方案。该策略可提高患者总体生存机会。【证据等级：Ⅱ级。推荐强度：强推荐】 推荐意见17在晚期尿路上皮癌患者中，当无法获得足够的肿瘤组织用于基因检测时，可采用血浆液体活检技术检测FGFR等潜在靶点基因，以指导相应靶向治疗的使用。【证据等级：Ⅲ级。推荐强度：推荐】 推荐意见18 目前尚无成熟的液体活检标志物用于指导晚期肾癌的一线治疗，可在临床试验中探索基于液体活检的个体化治疗策略。【证据等级：Ⅳ级。推荐强度：可选择 共识制订专家及其单位(按姓氏笔画排序) 干思舜(上海交通大学医学院附属新华医院)、王翔(上海市第一人民医院)、冯陈陈(复旦大学附属华山医院)、叶林(上海市东方医院)、刘立(复旦大学附属中山医院)、李文智(上海市第一人民医院)、李杜渐(上海市第四人民医院)、杨庆(上海交通大学医学院附属第九人民医院)、杨波(海军军医大学第一附属医院)、吴刚(上海市同济医院)、吴震杰(海军军医大学第一附属医院)、宋旭(上海市第七人民医院)、张宗勤(海军军医大学第二附属医院)、张海梁(复旦大学附属华东医院)、陈海戈(上海交通大学医学院附属仁济医院)、胡晓勇(上海市第六人民医院)、赵菊平(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、顾正勤(上海交通大学医学院附属新华医院)、袁宇峰(上海大学附属孟超肿瘤医院)、谈鸣岳(上海中医药大学附属曙光医院)、郭剑明(复旦大学附属中山医院)、崔心刚(上海交通大学医学院附属新华医院)、董柏君(上海交通大学医学院附属仁济医院)、董樑(上海交通大学医学院附属仁济医院)、鄢阳(上海市第十人民医院)、熊祖泉(复旦大学附属华山医院)、潘家骅(上海交通大学医学院附属仁济医院)、薛蔚(上海交通大学医学院附属仁济医院） 执笔专家及其单位 董樑(上海交通大学医学院附属仁济医院） 利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突 ## 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