白细胞介素-4受体靶向治疗2型炎症性疾病临床应用中国专家共识(2023年版)
**原文标题**: 白细胞介素-4受体靶向治疗2型炎症性疾病临床应用中国专家共识(2023年版)
---
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
共识
白细胞介素￣４受体靶向治疗２型炎症性
疾病临床应用中国专家共识(２０２３年版)
中华医学会变态反应学分会过敏性疾病基础研究与转化医学学组(筹)
通信作者: 谢华ꎬ北部战区总医院呼吸与危重症医学科ꎬ沈阳
１１００００ꎬＥｍａｉｌ:
１３３０９８８５４８３＠１６３ｃｏｍꎻ何韶衡ꎬ锦州医科大学附属第一医院变态反应与临床免疫研
究中心ꎬ锦州 １２１００１ꎬＥｍａｉｌ:ｓｈｏａｈｅｎｇｈｅ＠ｈｏｔｍａｉｌ. ｃｏｍ
【摘要】 ２型炎症性疾病病种繁多ꎬ严重影响患者生存质量ꎮ由于２型炎症这一共同的内在机
制ꎬ患者常合并多种２型炎症性疾病ꎮ近年来ꎬ新兴的靶向治疗已成为２型炎症性疾病有效的治疗
手段ꎬ尤其是针对白细胞介素￣４受体α 的治疗靶点在特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等疾
病中均取得了长足进展ꎮ本共识阐述了主要２型炎症性疾病的发病机制ꎬ总结了近年来白细胞介
素￣４受体(ＩＬ￣４Ｒ)抗体针对２型炎症性疾病靶向治疗的关键循证医学证据和专家观点ꎬ为我国临床
医师合理应用ＩＬ￣４Ｒ抗体治疗２型炎症性疾病提供参考ꎮ
【关键词】 炎症ꎻ２型炎症性疾病ꎻ靶向治疗ꎻ白细胞介素￣４受体αꎻ度普利尤单抗
基金项目: 辽宁省民生科技计划项目(２０２１ＪＨ２/ １０３０００２２)
实践指南注册:国际实践指南注册与透明化平台(ＰＲＥＰＡＲＥ￣２０２２ＣＮ７２０)
ＤＯＩ:１０. ３７６０/ ｃｍａ. ｊ. ｃｎ１１５５７０￣２０２３０６１３￣００９１９
Ｃｈｉｎｅｓｅｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｏｎｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣４ｒｅｃｅｐｔｏｒｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｔｙｐｅ
２ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ(２０２３ｖｅｒｓｉｏｎ)
ＧｒｏｕｐｏｆＢａｓｉｃＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＡｌｌｅｒｇｉｃＤｉｓｅａｓｅｓꎬＳｏｃｉｅｔｙｏｆＡｌｌｅｒｇｙꎬＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌ
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ(Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ)
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＸｉｅＨｕａꎬＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙａｎｄＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆ
ＮｏｒｔｈｅｒｎＴｈｅａｔｅｒＣｏｍｍａｎｄꎬＳｈｅｎｙａｎｇ１１００００ꎬＣｈｉｎａꎬＥｍａｉｌ:１３３０９８８５４８３＠１６３. ｃｏｍꎻＨｅＳｈａｏｈｅｎｇꎬＣｅｎ￣
ｔｒｅｆｏｒＡｌｌｅｒｇｙａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｎｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＪｉｎｚｈｏｕ
１２１００１ꎬＣｈｉｎａꎬＥｍａｉｌ:ｓｈｏａｈｅｎｇｈｅ＠ｈｏｔｍａｉｌ. ｃｏｍ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｔｙｐｅ２ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏａｒａｎｇｅｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｉｓｅａｓｅｓꎬｗｈｉｃｈｓｅｒｉｏｕｓｌｙａｆｆｅｃｔ
ｐａｔｉｅｎｔ′ｓｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅ. Ｐａｔｉｅｎｔｓｏｆｔｅｎｓｕｆｆｅｒｆｒｏｍｍｕｌｔｉｐｌｅｔｙｐｅ２ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓｄｕｅｔｏｔｈｅｃｏｍｍｏｎ
ｉｎｔｒｉｎｓｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｙｐｅ２ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ. Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｅｍｅｒｇｉｎｇｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓｈａｖｅｂｅｃｏｍｅｅｆｆｅｃ￣
ｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｆｏｒｔｙｐｅ２ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓꎬｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣４ｒｅｃｅｐｔｏｒα
ｈａｓｍａｄｅｃｏｎｓｉｄｅｒａｂｌｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎａｔｏｐｉｃｄｅｒｍａｔｉｔｉｓꎬａｓｔｈｍａꎬｃｈｒｏｎｉｃｓｉｎｕｓｗｉｔｈｎａｓａｌｐｏｌｙｐｓａｎｄｏｔｈｅｒｄｉｓ￣
ｅａｓｅｓ. Ｔｈｉｓｃｏｎｓｅｎｓｕｓｅｘｐｏｕｎｄｓｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｍａｊｏｒｔｙｐｅ２ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓꎬｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｋｅｙ
ｅｖｉｄｅｎｃｅ￣ｂａｓｅｄｍｅｄｉｃａｌｅｖｉｄｅｎｃｅａｎｄｅｘｐｅｒｔｏｐｉｎｉｏｎｓｏｆａｎｔｉ￣ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣４ｒｅｃｅｐｔｏｒ(ＩＬ￣４Ｒ)ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｙｐｅ２
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｒａｔｉｏｎａｌｕｓｅｏｆａｎｔｉ￣ＩＬ￣４Ｒｉｎｔｙｐｅ２ｉｎ￣
ｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓｆｏｒＣｈｉｎｅｓｅｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ.
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎻＴｙｐｅ２ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓꎻＴａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙꎻＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣４ｒｅｃｅｐ￣
ｔｏｒαꎻＤｕｐｉｌｕｍａｂ
Ｆｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ:ＬｉａｏｎｉｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ′ ｓＬｉｖｅｌｉｈｏｏｄＳｃｉｅｎｃｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＰｒｏｇｒａｍ( ２０２１ＪＨ２/
１０３０００２２)
Ｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ: ＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎＦｏｒＴｒａｎｓｐａｒｅｎｃｙ( ＰＲＥＰＡＲＥ￣
２０２２ＣＮ７２０)
ＤＯＩ:１０. ３７６０/ ｃｍａ. ｊ. ｃｎ１１５５７０￣２０２３０６１３￣００９１９
１
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
２型炎症是以２型辅助性Ｔ细胞( Ｔｈｅｌｐｅｒ２
ｃｅｌｌꎬＴｈ２)、２型固有淋巴细胞(ｔｙｐｅ２ｉｎｎａｔｅｌｙｍｐｈｏｉｄ
ｃｅｌｌꎬＩＬＣ２)及相关细胞因子[ 如白细胞介素( ｉｎｔｅｒ￣
ｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ)￣４、ＩＬ￣５和ＩＬ￣１３] 为主介导的炎症[１￣２]ꎮ
２型炎症性疾病是２型免疫应答过强所导致的一类
炎症性疾病ꎬ涉及多个系统ꎬ病种繁多[１]ꎮ常见的
２型炎症性疾病涉及特应性皮炎(ａｔｏｐｉｃｄｅｒｍａｔｉｔｉｓꎬ
ＡＤ)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)、慢性
鼻窦炎(ｃｈｒｏｎｉｃｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓꎬＣＲＳ)、嗜酸性粒细胞
性食管炎( ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓꎬＥｏＥ) 等[１]ꎬ影响
人群广泛ꎮ２０１４年一项以临床医师诊断为标准的
流行病学调查显示ꎬ我国１２个城市１~ ７岁儿童ＡＤ
患病率达到１２９４％ꎬ１~ １２个月婴儿ＡＤ患病率达
３０４８％[３￣４]ꎮ中国成人肺部健康研究(Ｃｈｉｎａｐｕｌｍｏ￣
ｎａｒｙｈｅａｌｔｈꎬＣＰＨ)结果显示ꎬ我国２０岁及以上成年
人哮喘患病率为４２％ꎬ这些哮喘患者中２６２％已
经存在气流受限[５]ꎮ同时ＣＰＨ表明ꎬ我国２０岁及
以上成人慢阻肺患病率为８６％ꎬ４０岁以上人群患
病率高达１３７％ꎬ估算我国慢阻肺患者约１亿[６]ꎮ
一项全国多中心ＣＲＳ流行病学调查数据表明ꎬ我国
人群ＣＲＳ总体患病率为８％[７]ꎮ２０１５年一项大型
流行病学研究表明ꎬ我国普通成年人群ＥｏＥ总体患
病率为０４％[８]ꎮ由于以上多种疾病有着共通的炎
症机制ꎬ部分患者多种２型炎症性疾病同时发生ꎬ给
患者带来沉重负担[９]ꎮ
近年来ꎬ新兴的靶向治疗已成为２型炎症性疾
病有效的治疗手段ꎮ其中ꎬ针对ＩＬ￣４和ＩＬ￣１３受体
复合物共享的ＩＬ￣４受体α(ＩＬ￣４ｒｅｃｅｐｔｏｒαꎬＩＬ￣４Ｒα)
亚基的单克隆抗体(如度普利尤单抗) 能特异性地
结合ＩＬ￣４Ｒαꎬ从而阻断ＩＬ￣４和ＩＬ￣１３与其结合并抑
制二者的信号传导ꎬ因此也可同时阻断两种２型炎
症因子相关的信号通路[１０]ꎮ该单克隆抗体在治疗
ＡＤ、哮喘、ＣＲＳ、慢阻肺等２型炎症性疾病中均取得
了长足进展ꎮ本共识结合２型炎症性疾病的机制更
新ꎬ总结了近年来ＩＬ￣４Ｒ抗体针对２型炎症性疾病
靶向治疗的循证医学证据和应用中的专家观点ꎬ期
望能为临床医师使用ＩＬ￣４Ｒ抗体靶向治疗２型炎症
性疾病提供参考依据ꎮ
一、共识形成方法
(一)证据分级与推荐强度
本共识采用推荐意见分级的评估、制订及评价分
级体系对证据质量和推荐强度进行分级(表１)[１１￣１２]ꎮ
(二)推荐意见的形成
本共识专家组基于国内外证据ꎬ同时考虑我国
干预措施的成本和利弊后ꎬ提出了符合我国临床诊
疗实践的推荐意见ꎬ分别于２０２３年４月和２０２３年
５月开展两轮意见调查ꎬ基于反馈建议对推荐意见
和支持证据进行修改完善ꎮ
二、２型炎症性疾病概述
(一)２型炎症性疾病的机制
２型炎症的发生以机体暴露在不同环境或动植
物过敏原中作为触发点ꎬ通过树突状细胞等抗原提
呈细胞ꎬ促使初始Ｔ细胞分化为Ｔｈ２并分泌２型细
胞因子ꎻ或通过激活上皮细胞分泌预警素ꎬ活化
ＩＬＣ２产生ＩＬ￣４、ＩＬ￣５和ＩＬ￣１３等２型细胞因子ꎬ激活
相关免疫细胞分泌炎症介质及趋化因子ꎬ使固有和
适应性免疫系统应答过度ꎬ最终导致２型炎症的发
生、发展(图１) [１ꎬ１３]ꎮ度普利尤单抗通过竞争性结
合ＩＬ￣４与ＩＬ￣１３受体共享的亚基ＩＬ￣４Ｒαꎬ抑制ＩＬ￣４/
ＩＬ￣１３信号传导[１０]ꎬ进而抑制２型炎症与其驱动的
病理生理反应ꎬ从而显著改善２型炎症相关的症状ꎮ
(二)２型炎症常见疾病
２型炎症可累及皮肤和呼吸、消化等多个系统ꎬ
表现为受累器官局部微循环扩张ꎬ通透性增加ꎬ渗出
增多ꎬ相关细胞浸润等炎症反应[１]ꎮ常见的２型炎
症性疾病包括ＡＤ、结节性痒疹、慢性自发性荨麻
疹、ＣＲＳ伴或不伴鼻息肉、过敏性鼻炎、哮喘、慢阻
肺、ＥｏＥ(表２) [１] ꎮ除以上常见疾病外ꎬ２型炎症
表１ 证据质量与推荐强度等级
项目
具体描述
证据质量等级
高(Ａ)
我们非常有把握预测值接近真实值
中(Ｂ)
我们对预测值有中等把握:预测值有可能接近真实值ꎬ但也有可能差别很大
低(Ｃ)
我们对预测值的把握有限:预测值与真实值可能有很大差别
极低(Ｄ)
我们对预测值几乎没有把握:预测值与真实值极可能有很大差别
推荐强度等级
强(１)
明确显示干预措施利大于弊或弊大于利
弱(２)
利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当
２
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
性疾病还包括过敏性结膜炎及部分嗜酸性粒细胞
(ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅꎬＥＯＳ) 增多性疾病[１]ꎬ如
ＥＯＳ增多性皮炎[１４]、ＥＯＳ胃肠炎[１５]、ＥＯＳ肺部浸
润[１６]、嗜酸性肉芽肿性多血管炎[１７]等ꎮ
(三)ＩＬ￣４Ｒ靶向药物作用机制
Ｔｈ２、ＩＬＣ２等介导的２型炎症已被证明参与黏
膜表面和皮肤的屏障免疫ꎬ与ＡＤ等２型炎症性疾
病息息相关[１]ꎮＴｈ２与ＩＬＣ２主要通过分泌ＩＬ￣４、
ＩＬ￣５和ＩＬ￣１３发挥作用ꎬ其中ＩＬ￣４与ＩＬ￣１３是２型
炎症的关键启动和驱动因子[２]ꎮ因此ꎬ双重阻断
ＩＬ￣４和ＩＬ￣１３是抑制２型免疫反应的有效方式[２３]ꎮ
ＩＬ￣４受体和ＩＬ￣１３受体共享的亚基ＩＬ￣４Ｒα 与
不同的辅助亚基配对ꎬ组成ＩＬ￣４受体复合物:Ⅰ型
ＩＬ￣４受体由ＩＬ￣４Ｒα 与共同γ 链二聚化组成ꎬ可特
异性结合ＩＬ￣４ꎻⅡ型ＩＬ￣４受体由ＩＬ￣４Ｒα 与ＩＬ￣１３受
体ＩＬ￣１３Ｒα１二聚化组成ꎬ可同时结合ＩＬ￣４与
ＩＬ￣１３[１０]ꎮＩＬ￣４和ＩＬ￣１３通过２条主要途径[信号传
导转录激活因子６(ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｓ
ｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ６ꎬＳＴＡＴ６)途径和胰岛素受体底物￣２
(ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅ２ꎬＩＲＳ￣２) 途径] 激活基因
转录[４０]ꎮＩＬ￣４/ ＩＬ￣１３与对应的受体复合物结合后
使非受体型酪氨酸蛋白激酶( Ｊａｎｕｓｆａｍｉｌｙｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅｓꎬＪＡＫ) 中ＪＡＫ１/ ＪＡＫ３/ Ｔｙｋ２活化ꎬ进而使
ＳＴＡＴ６磷酸化[１０]ꎬ磷酸化的ＳＴＡＴ６二聚化并转运
至细胞核ꎬ激活基因转录ꎬ进而参与细胞增殖、炎症、
免疫球蛋白的类别转换等[４０]ꎻＩＲＳ￣２的酪氨酸磷酸
化导致磷脂酰肌醇￣３￣羟基激酶(ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ
３￣ｈｙｄｒｏｘｙｋｉｎａｓｅꎬＰＩ３Ｋ)、蛋白激酶Ｂ(ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ
ＢꎬＰＫＢ)驱动的基因转录激活ꎬ进一步激活细胞周
期、增殖与存活(图２) [４０]ꎮⅠ型ＩＬ￣４受体主要在Ｔ
细胞、肥大细胞、ＥＯＳ等细胞中表达ꎬⅡ型ＩＬ￣４受体
主要在上皮细胞、平滑肌细胞中表达ꎬ而单核细胞、
成纤维细胞、Ｂ细胞等细胞可同时表达Ⅰ型和Ⅱ型
ＩＬ￣４受体[９]ꎮ
因此ꎬ以ＩＬ￣４、ＩＬ￣１３等细胞因子、以及下游的
ＪＡＫ１/ ＪＡＫ３/ Ｔｙｋ２等小分子为靶点的抑制剂受到了
广泛关注ꎮ目前国内已受理２０余种ＩＬ￣４Ｒ靶向药
物ꎬ涵盖了多种２型炎症性疾病ꎬ如哮喘、ＡＤ、慢性
鼻窦炎伴鼻息肉( ｃｈｒｏｎｉｃｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓｗｉｔｈｎａｓａｌ
ｐｏｌｙｐｓꎬＣＲＳｗＮＰ)、结节性痒疹、慢性自发性荨麻
疹、过敏性鼻炎等ꎮ以针对ＩＬ￣４Ｒα 的全人源单克
隆抗体度普利尤单抗为例ꎬ抗ＩＬ￣４Ｒα 靶向药物通
过与ＩＬ￣４Ｒα 特异性结合ꎬ抑制ＩＬ￣４Ｒα 与ＩＬ￣４结
合ꎬ并阻止γ 链和ＩＬ￣１３Ｒα１与ＩＬ￣４Ｒα 的二聚化ꎬ从
注:ＩＬ为白细胞介素ꎬＩＬＣ２为２型固有淋巴细胞ꎬＴｈ２为２型辅助性Ｔ细胞
图１ ２型炎症反应的机制
３
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
而影响ＩＬ￣４Ｒ的信号传导(图３) [１０]ꎬ同时阻断ＩＬ￣４
和ＩＬ￣１３两条通路ꎬ显著抑制炎症性Ｔｈ２、以及参与
炎症反应的ＥＯＳ、肥大细胞、嗜碱性粒细胞等细胞
的活性ꎬ达到改善２型炎症性疾病的目的ꎮ
目前ꎬ度普利尤单抗已被美国食品药品监督管
理局(ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＦＤＡ)与欧洲药
品管理局(ＥｕｒｏｐｅａｎＭｅｄｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙꎬＥＭＡ) 批准
用于ＡＤ、哮喘、ＣＲＳｗＮＰ、ＥｏＥ、结节性痒疹等适应
证(表３)ꎮ在我国ꎬ度普利尤单抗被批准用于６个
月及以上儿童和成人中重度ＡＤ的治疗ꎮ
三、ＩＬ￣４Ｒ靶向治疗２型炎症性常见疾病
(一)ＡＤ
１ＩＬ￣４Ｒ抗体治疗ＡＤ的机制:ＡＤ是一种慢
性、复发性、炎症性皮肤病ꎮ皮肤屏障功能障碍、免
疫异常、皮肤菌群紊乱等因素是发病的重要环节ꎬ由
于患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病ꎬ
故被认为是一种系统性疾病ꎮ２型炎症反应是ＡＤ
免疫异常的基本特征[１]ꎮ表皮屏障的破坏、树突状
细胞和ＩＬＣ２等激活引起ＡＤ的２型炎症反应ꎬ包括
来自ＩＬＣ２的ＩＬ￣４、ＩＬ￣５和ＩＬ￣１３ꎬ来自嗜碱性粒细
胞的ＩＬ￣４ꎬ以及来自上皮细胞的ＩＬ￣２５、ＩＬ￣３３和胸腺
基质淋巴细胞生成素( ｔｈｙｍｉｃｓｔｒｏｍａｌｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅ￣
ｔｉｎꎬＴＳＬＰ)ꎮ这些因素引起了Ｔｈ２募集并激活Ｔｈ２
介导的免疫反应[１]ꎮ此外ꎬＩＬ￣４和ＩＬ￣１３等２型细
胞因子可抑制角质形成细胞聚丝蛋白(ｆｉｌａｇｇｒｉｎ) 的
合成ꎬ损伤皮肤屏障[４１]ꎮ度普利尤单抗是ＩＬ￣４Ｒα
亚基的全人源单克隆抗体(免疫球蛋白Ｇ４型)ꎬ能
够抑制ＩＬ￣４/ ＩＬ￣１３信号传导ꎬ是我国首个批准上市
治疗中重度ＡＤ的生物制剂[１]ꎮ
２度普利尤单抗用于ＡＤ的靶向治疗
(１)度普利尤单抗的关键循证医学证据:度普
利尤单抗全球Ⅲ期临床研究(ＬＩＢＥＲＴＹＡＤＳＯＬＯ１ꎬ
ＬＩＢＥＲＴＹＡＤＳＯＬＯ２研究) 评估了单药治疗中重
度成人ＡＤ的效果和安全性ꎬ因此ꎬ度普利尤单抗在
ＡＤ治疗的决策路径十分清晰(图４)ꎬ“ＡＤ治疗的
决策路径图”参考自«ＡＤ的全程管理共识» [４２]ꎮ
表２ 常见２型炎症性疾病及关键细胞因子
系统
疾病
２型炎症关键细胞因子参与疾病病理生理变化
ＡＤ
角质形成细胞等非造血性细胞表达Ⅱ型ＩＬ￣４受体[１８] ꎮＩＬ￣４、ＩＬ￣５、ＩＬ￣１３和ＩＬ￣３１等通过影响角质形成细胞屏
障相关蛋白的表达ꎬ进一步破坏皮肤屏障功能[１９] ꎮＩＬ￣４和ＩＬ￣１３与感觉神经元上的ＩＬ￣４Ｒα 亚基结合ꎬ诱导慢
性瘙痒[２０] ꎬ搔抓促使角质形成细胞产生炎症介质ꎬ导致自身抗原释放ꎬ产生针对自身抗原的免疫球蛋白Ｅꎬ加
重皮肤炎症ꎬ形成瘙痒—搔抓—循环[２１] ꎮ
皮肤
结节性痒疹
角质形成细胞等非造血性细胞表达Ⅱ型ＩＬ￣４受体[１８] ꎮ角质形成细胞通过ＩＬ￣３１在皮肤损伤期间诱导基底细
胞的增殖和分化[２２] ꎮＴ细胞、肥大细胞、ＥＯＳ通过释放ＩＬ￣３１、胰蛋白酶、ＥＯＳ阳离子蛋白、组胺、前列腺素和
神经肽等ꎬ产生强烈的炎症反应和瘙痒[１] ꎻ此外ꎬＩＬ￣４和ＩＬ￣１３与感觉神经元上的ＩＬ￣４Ｒα 结合ꎬ诱导瘙痒[２０] ꎮ
慢性自发性荨麻
疹
Ⅰ型ＩＬ￣４受体与Ⅱ型ＩＬ￣４受体在Ｂ细胞上均有表达[２３] ꎮＩＬ￣４、ＩＬ￣１３等２型细胞因子诱导免疫球蛋白的类别
转换ꎬ当过敏原存在时ꎬ刺激Ｂ细胞产生特异性免疫球蛋白Ｅ抗体ꎬ免疫球蛋白Ｅ抗体与肥大细胞或嗜碱性粒
细胞上的高亲和力受体(ＦｃεＲⅠ)结合[２４] ꎬ进而引发风团和瘙痒等症状[２５] ꎮ
上呼吸道
ＣＲＳ伴或不伴
鼻息肉
鼻部上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等非造血性细胞表达Ⅱ型ＩＬ￣４受体[１８] ꎮＩＬ￣４和ＩＬ￣１３与编码黏蛋白
生成的基因表达相关ꎬ导致黏液生成增加ꎬ炎症反应加重ꎬ黏液纤毛清除作用降低[２６] ꎮＩＬ￣１３引起ＥＯＳ增加、
黏液腺增生和黏液分泌过多[２７] ꎮ在ＣＲＳ伴鼻息肉中ꎬＩＬ￣４和ＩＬ￣１３降低支气管上皮细胞中组织纤维溶酶原激
活物的表达ꎬ从而减缓病变周围区域的纤维降解[２８] ꎮ
过敏性鼻炎
Ｂ细胞可同时表达Ⅰ型ＩＬ￣４受体与Ⅱ型ＩＬ￣４受体[２３] ꎻ此外ꎬ上皮细胞仅表达Ⅱ型ＩＬ￣４受体[１８] ꎮＩＬ￣４与ＩＬ￣１３
诱导Ｔｈ２的活化和分化ꎬ促进Ｂ细胞产生免疫球蛋白Ｅ[２９] ꎮ此外ꎬＩＬ￣４参与气道上皮黏液分泌过多[３０] ꎻＩＬ￣４
和ＩＬ￣１３驱动杯状细胞化生ꎬ进而参与黏液分泌过多[３１] ꎮ
下呼吸道
哮喘
鼻部和支气管上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等非造血性细胞表达Ⅱ型ＩＬ￣４受体[１８] ꎮＩＬ￣４和ＩＬ￣１３导致
气道上皮屏障功能的破坏和气道上皮细胞通透性增加[３２] ꎮＩＬ￣１３在改变气道平滑肌功能[３３] 、黏液高分泌以
及气道重塑[３４] 上发挥重要作用ꎮＩＬ￣５诱导ＥＯＳ在骨髓中成熟并向炎症部位迁移ꎬ进而参与气道重塑等病理
改变[３５] ꎮＩＬ￣４和ＩＬ￣１３诱导免疫球蛋白的类别转换[２９] ꎮ
慢阻肺
ＥＯＳ、Ｔｈ２或ＩＬＣ２在部分慢阻肺患者中表达可能增加[１] ꎮＥＯＳ来源的ＩＬ￣１３可促进肺泡巨噬细胞基质金属蛋
白酶１２的产生并导致肺泡腔增大ꎬ进而参与慢阻肺的肺气肿进展[３６] ꎮ
消化道
ＥｏＥ
ＥＯＳ主要分布在胃肠道[３７] ꎬ表达Ⅰ型ＩＬ￣４受体[９] ꎮＩＬ￣４、ＩＬ￣１３等关键的２型细胞因子引起ＥＯＳ趋化因子￣３
的释放ꎬ从而刺激ＥＯＳ分泌ＩＬ￣５[３８] ꎮＩＬ￣５是ＥＯＳ活化的关键细胞因子ꎬ可能会介导ＥＯＳ诱导的食管重塑和
胶原沉积[３９] ꎮＴｈ２还诱导ＩＬ￣１３的释放ꎬ导致屏障功能受损和组织改变[３８] ꎮ
注:ＡＤ为特应性皮炎ꎬＩＬ为白细胞介素ꎬＣＲＳ为慢性鼻窦炎ꎬＥＯＳ为嗜酸性粒细胞ꎬＴｈ２为２型辅助性Ｔ细胞ꎬＩＬＣ２为２型固有淋巴细
胞ꎬＥｏＥ为嗜酸性粒细胞性食管炎
４
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
注:ＩＬ为白细胞介素ꎬＳＴＡＴ６为信号传导转录激活因子６ꎬＳＴＡＴ３为信号传导转录激活因子３ꎬＪＡＫ为非受体型酪氨酸蛋白激酶ꎬＩＲＳ￣２为胰岛
素受体底物２ꎬＰＩ３Ｋ为磷脂酰肌醇￣３￣羟基激酶
图２ 通过Ⅰ型和Ⅱ型ＩＬ￣４受体复合物进行信号转导
注:ＩＬ为白细胞介素ꎬＪＡＫ为非受体型酪氨酸蛋白激酶
图３ 度普利尤单抗的潜在作用机制
５
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
表３ 美国ＦＤＡ与ＥＭＡ批准的适应证
适应证
美国ＦＤＡ
ＥＭＡ
ＡＤ
用于成人与６个月及以上儿童的外用处方药控制不
佳或不建议使用外用处方药的中重度ＡＤ患者
用于适合系统性治疗的成人与１２岁及以上青少年中重度ＡＤ患者、
６个月至１１岁儿童重度ＡＤ患者
哮喘
用于成人与６岁及以上儿童ＥＯＳ表型的中重度哮
喘患者或口服糖皮质激素依赖型哮喘患者的附加维
持治疗
用于１２岁及以上经高剂量吸入性糖皮质激素联合另一种维持治疗
药物治疗后仍控制不佳的重度２型哮喘患者的附加维持治疗、６~
１１岁经中高剂量吸入性糖皮质激素联合另一种维持治疗药物治疗
后仍控制不佳的重度２型哮喘患者的附加维持治疗
ＣＲＳｗＮＰ
用于控制不佳的成人ＣＲＳｗＮＰ患者的附加维持治
疗
用于经全身性糖皮质激素治疗和/ 或手术治疗控制不佳的、接受鼻内
糖皮质激素治疗的成人重度ＣＲＳｗＮＰ患者的附加维持治疗
ＥｏＥ
用于体质量≥４０ｋｇ的成人与１２岁及以上儿童ＥｏＥ
患者
用于体质量≥４０ｋｇ且常规药物治疗不耐受、不适合或控制不佳的成
人与１２岁及以上青少年ＥｏＥ患者
结节性痒疹
用于成人结节性痒疹患者
用于适合系统性治疗的成人中重度结节性痒疹患者
注:ＦＤＡ为食品药品监督管理局ꎬＥＭＡ为欧洲药品管理局ꎬＡＤ为特应性皮炎ꎬＣＲＳｗＮＰ为慢性鼻窦炎伴鼻息肉ꎬＥｏＥ为嗜酸性粒细胞性
食管炎
度普利尤单抗(３００ｍｇꎬ每２周１次)组治疗１６周ꎬ
研究者整体评分法(ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ′ｓｇｌｏｂａｌａｓｓｅｓｓｍｅｎｔꎬ
ＩＧＡ) ０/ １应答率( ＳＯＬＯ１为３７９％ꎬＳＯＬＯ２为
３６１％) 显著高于安慰剂组( ＳＯＬＯ１为１０３％ꎬ
ＳＯＬＯ２为８５％)ꎻ湿疹面积和严重程度指数(ｅｃｚｅ￣
ｍａａｒｅａａｎｄｓｅｖｅｒｉｔｙｉｎｄｅｘꎬＥＡＳＩ)￣７５应答率
(ＳＯＬＯ１为５１３％ꎬＳＯＬＯ２为４４２％) 显著高于安
慰剂组(ＳＯＬＯ１为１４７％ꎬＳＯＬＯ２为１１９％) [４３]ꎮ
针对我国人群的Ⅲ期临床研究评估了度普利尤单抗
单药治疗中重度ＡＤ成年患者的治疗效果和安全
性ꎬ与安慰剂组相比ꎬ度普利尤单抗组显著降低疾病
总体严重程度并减少了皮损范围和严重程度ꎬ达到
ＩＧＡ０/ １且评分减少≥２分患者比例以及达到
ＥＡＳＩ￣７５的患者比例显著增加ꎻ度普利尤单抗组显著
缓解瘙痒症状ꎬ峰值瘙痒数字评定量表(ｐｅａｋｐｒｕｒｉ￣
ｔｕｓｎｕｍｅｒｉｃａｌｒａｔｉｎｇｓｃａｌｅꎬＰＰ￣ＮＲＳ) 评分改善≥３分
和４分患者比例显著更高ꎻ同时显著改善患者皮肤
病生活质量指数( ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙｌｉｆｅｑｕａｌｉｔｙｉｎｄｅｘꎬ
ＤＬＱＩ)评分[４４]ꎮ此外ꎬ我国华山医院真实世界研究
结果显示ꎬ度普利尤单抗组治疗１６周ꎬＥＡＳＩ￣７５应
答率与ＩＧＡ０/ １应答率分别达６４５％与６０９％ꎬ表
明度普利尤单抗在我国真实世界研究ＡＤ患者中表
现出良好的治疗效果[４５]ꎮ
度普利尤单抗针对１２~ １７岁中重度青少年
ＡＤ的Ⅲ期临床研究(ＬＩＢＥＲＴＹＡＤＡＤＯＬ)结果显
示ꎬ度普利尤单抗(２００/ ３００ｍｇꎬ每２周１次) 组治
疗１６周后ꎬＥＡＳＩ￣７５应答率(４１５％)显著高于安慰
剂组( ８２％)ꎬ度普利尤单抗( ３００ｍｇꎬ每４周
１次)组治疗１６周后ꎬＥＡＳＩ￣７５应答率(３８１％) 同
样显著高于安慰剂组[４６]ꎻ针对６~ １１岁重度儿童
ＡＤ的Ⅲ期临床研究(ＬＩＢＥＲＴＹＡＤＰＥＤＳ) 结果显
示ꎬ度普利尤单抗(１００/ ２００ｍｇꎬ每２周１次) ＋外
用糖皮质激素( ｔｏｐｉｃａｌｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓꎬＴＣＳ) 组治疗
１６周后ꎬＩＧＡ０/ １应答率(２９５％)与ＥＡＳＩ￣７５应答
率(６７２％)显著高于安慰剂＋ＴＣＳ组的ＩＧＡ０/ １
应答率(１１４％)与ＥＡＳＩ￣７５应答率(２６８％)ꎬ度普
利尤单抗(３００ｍｇꎬ每４周１次) ＋ＴＣＳ组治疗１６周
后ꎬＩＧＡ０/ １应答率(３２８％) 与ＥＡＳＩ￣７５应答率
(６９７％)同样显著高于安慰剂＋ＴＣＳ组[４７]ꎮ针对
６个月至６岁以下中重度儿童ＡＤ的Ⅲ期临床研究
(ＬＩＢＥＲＴＹＡＤＰＲＥＳＣＨＯＯＬ)结果显示ꎬ度普利尤
单抗组治疗１６周后ꎬＩＧＡ０/ １应答率(２７７％)显著
高于安慰剂组(３９％)ꎬＥＡＳＩ￣７５应答率(５３０％)
显著高于安慰剂组(１０７％) [４８]ꎮ
临床研究结果证实ꎬ度普利尤单抗的总体安全
性良好ꎮ在一项Ⅲ期、多中心、开放性延长临床研究
中ꎬ观察到度普利尤单抗长达４年治疗成人中重度
ＡＤ的长期安全性良好ꎬ这一结果和既往研究中的
已知安全性一致ꎬ度普利尤单抗长期治疗全身或皮
肤感染风险未升高ꎬ常见的不良反应包括结膜炎、口
腔疱疹、ＥＯＳ增多症等ꎬ且发生结膜炎的患者中超
过９５％报道其严重程度为轻度/ 中度[４９]ꎮ度普利
尤单抗治疗我国成人中重度ＡＤ的安全性特征与全
球研究相似ꎬ不良反应包括注射部位反应、结膜炎
等ꎬ在治疗期间出现的治疗相关不良事件发生率与
安慰剂组相似[４５]ꎮ度普利尤单抗治疗６~ １７岁儿
童、青少年的５２周长期安全性特征与短期治疗
(１６周)一致ꎬ且与成人相比未观察到新的风险信
号[４６￣４７]ꎮ同样ꎬ在６个月至６岁以下儿童中重度
ＡＤ患者的Ⅲ期研究也与既往研究相似ꎬ表现出良
好的安全性特征[４８]ꎮ
临床实践中ꎬ药物的长期有效性与治疗的持续
６
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
性有关ꎬ通常定义为“从开始治疗到停止治疗的持
续时间”ꎬ停止治疗可能导致患者预后不佳并增加
医疗保健资源利用率和成本ꎮ治疗持续性可能取决
于药物的有效性和耐受性[４９]ꎮ在一项真实世界研
究中ꎬ度普利尤单抗在６个月和１２个月时的治疗持
续性分别为９１９％和７７３％ꎬ且大多数停药患者
(约７５％)平均停药不到４个月又重新开始治疗ꎬ该
研究结果表明ꎬ度普利尤单抗的治疗持久性长ꎬ耐受
性好ꎬ患者对其有效性感到满意[５０]ꎮ
(２)度普利尤单抗的适用人群:目前美国ＦＤＡ
已批准度普利尤单抗用于外用处方药控制不佳或不
建议使用外用处方药的６个月及以上的儿童和成人
中重度ＡＤ患者ꎮ在我国ꎬ度普利尤单抗获批用于
治疗外用药控制不佳或不建议使用外用药的６个月
及以上儿童和成人中重度ＡＤꎬ可与或不与外用皮
质类固醇联合使用ꎮ
注:ＡＤ为特应性皮炎ꎬＥＡＳＩ为湿疹面积和严重程度指数ꎬＩＧＡ为研究者整体评分法ꎬＰＰ￣ＮＲＳ为峰值瘙痒数字评定量表ꎬＤＬＱＩ为皮肤病生活
质量指数ꎬＪＡＫ为非受体型酪氨酸蛋白激酶ꎬＴＣＳ为外用糖皮质激素
图４ ＡＤ治疗的决策路径
７
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
(３)度普利尤单抗用药前筛查与评估:基于迄
今为止ＡＤ中所有度普利尤单抗临床项目的结果均
未提示感染风险增加ꎬ在美国处方信息、ＥＭＡ产品
特征概要及我国说明书中ꎬ均未要求在开始度普利
尤单抗治疗前进行血液检查、肝炎、人类免疫缺陷病
毒(ｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓꎬＨＩＶ)、结核病检
测或肿瘤筛查ꎮ同时ꎬ因度普利尤单抗预计不会发
生显著的肝和肾消除ꎬ治疗期间血液学、血清生化学
和尿液分析参数未发现显著变化ꎬ因此说明书未要
求使用前额外进行肝肾功能等实验室检查ꎮ建议在
开始使用度普利尤单抗治疗前先治疗既往存在的蠕
虫感染ꎮ如果患者在接受度普利尤单抗治疗期间感
染蠕虫ꎬ并且对抗蠕虫治疗无反应ꎬ则应停止用药直
至感染消除ꎮ
(４)度普利尤单抗的用法用量:度普利尤单抗
治疗成人中重度ＡＤ的初始剂量为６００ｍｇ(３００ｍｇ
注射２次)ꎬ后续以每２周１次给予３００ｍｇꎬ皮下注
射给药ꎮ６~ １７岁儿童(基于我国获批说明书) ＡＤ
的度普利尤单抗注射液皮下给药剂量如下:体质
量≥１５ｋｇ且< ３０ｋｇꎬ初始剂量６００ｍｇ(两剂３００ｍｇ
注射液)ꎬ后续给药３００ｍｇ(每４周１次)ꎻ体质量≥
３０ｋｇ且< ６０ｋｇꎬ初始剂量４００ｍｇ(两剂２００ｍｇ注
射液)ꎬ后续给药２００ｍｇ(每２周１次)ꎻ体质量≥
６０ｋｇꎬ初始剂量６００ｍｇ(两剂３００ｍｇ注射液)ꎬ后
续给药３００ｍｇ(每２周１次)ꎮ６个月至５岁儿童
(基于我国获批说明书)ＡＤ的度普利尤单抗注射液
皮下给药剂量如下:体质量≥５ｋｇ且< １５ｋｇꎬ初始
剂量２００ｍｇ( 一剂２００ｍｇ注射液)ꎬ后续给药每
４周１次ꎻ体质量≥１５ｋｇ且< ３０ｋｇꎬ初始剂量
３００ｍｇ(一剂３００ｍｇ注射液)ꎬ后续给药每４周１次ꎮ
推荐意见１:使用度普利尤单抗进行治疗前ꎬ不
需要额外进行肺结核和肝炎的筛查(１Ｂ)ꎮ
推荐意见２:度普利尤单抗可用于外用药控制
不佳或不建议使用外用药的６个月及以上儿童与成
人中重度ＡＤ患者的治疗(１Ａ)ꎮ
推荐意见３:除了ＩＬ￣４Ｒ单抗外ꎬ其他治疗ＡＤ
的ＩＬ￣４Ｒ靶向药物正在积极研发中(１Ｂ)ꎮ
(二)哮喘
１ＩＬ￣４Ｒ抗体治疗２型哮喘的机制
哮喘是一种以慢性气道炎症及气道高反应性为
特征的异质性疾病ꎬ气道黏膜下炎症细胞浸润—气
道重塑是其特征性病理生理学表现[１]ꎮ有高达
５０％~ ７０％的哮喘患者中具有２型炎症特征[５１]ꎮ
２型哮喘是一类以气道２型炎症为特征的哮喘ꎬ其
气道炎症由Ｔｈ２及ＩＬＣ２产生的２型细胞因子
(ＩＬ￣４、ＩＬ￣５、ＩＬ￣１３等) 介导ꎬ通常以ＥＯＳ或呼出气
一氧化氮( ｆｒａｃｔｉｏｎａｌｅｘｈａｌｅｄｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅꎬＦｅＮＯ) 升
高为特征ꎬ伴或不伴有特应性[５２]ꎮＩＬ￣４及ＩＬ￣１３是
２型哮喘的关键核心细胞因子ꎮＩＬ￣４促进初始
ＣＤ４＋Ｔ细胞(ｎａｉｖｅＣＤ４＋ＴｃｅｌｌꎬＴｈ０) 细胞分化为
Ｔｈ２ꎬ产生ＩＬ￣４、ＩＬ￣１３和ＩＬ￣５ꎬ由此形成正反馈循
环[５３]ꎮＩＬ￣１３在改变气道平滑肌功能、黏液高分泌
以及气道重塑上发挥重要作用[１]ꎮＩＬ￣１３明显增强
了气道平滑肌的收缩性ꎬ导致气道平滑肌的高反应
性和功能改变[３３]ꎮＩＬ￣１３促使杯状细胞增生ꎬ导致
气道黏膜表面上皮黏蛋白分泌增多ꎻＩＬ￣１３诱导成纤
维细胞增殖并促进胶原合成ꎬ进而促进气道纤维化ꎬ
参与气道重塑[１]ꎮ
度普利尤单抗通过特异性结合ＩＬ￣４Ｒα 亚基ꎬ
竞争性结合ＩＬ￣４和ＩＬ￣１３/ ＩＬ￣１３Ｒα１复合物ꎬ阻断
ＩＬ￣４和ＩＬ￣１３诱导的ＩＬ￣４Ｒα 介导的信号转导ꎬ抑制
２型哮喘的炎症反应(图５) [２３]ꎮ
２度普利尤单抗用于哮喘的靶向治疗
(１)度普利尤单抗的关键循证医学证据:Ⅲ期
临床研究( ＱＵＥＳＴ) 结果显示ꎬ度普利尤单抗对于
１２岁以上使用中高剂量吸入性糖皮质激素(ｉｎｈａｌｅｄ
ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓꎬＩＣＳ) / 长效β２受体激动剂(ｌｏｎｇ￣ａｃｔ￣
ｉｎｇβ２￣ａｇｏｎｉｓｔｓꎬＬＡＢＡ) 治疗且哮喘控制不佳的患
者ꎬ度普利尤单抗组治疗第２周即可显著改善
第１秒用力呼气容积( ｆｏｒｃｅｄｅｘｐｉｒａｔｏｒｙｖｏｌｕｍｅｉｎ
ｏｎｅｓｅｃｏｎｄꎬＦＥＶ１)ꎬ治疗效果持续５２周ꎻ同时ꎬ重度
哮喘年急性发作次数下降至０４６次/ 年[５４]ꎮ外周
血ＥＯＳ计数≥１５０个/ μｌ或ＦｅＮＯ≥２５ｐｐｂ的患者ꎬ
接受度普利尤单抗治疗后重度哮喘年急性发作率改
善效果更佳[５５]ꎮ度普利尤单抗能够快速、持续抑制
哮喘炎症生物标志物ꎬ包括ＦｅＮＯ、血清总免疫球蛋
白Ｅ( ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＥꎬＩｇＥ) 和血浆ＥＯＳ趋化因
子￣３(Ｅｏｔａｘｉｎ￣３)ꎬ证实了度普利尤单抗可减轻２型
炎症[５４]ꎮ且无论患者是否为过敏性哮喘ꎬ度普利尤
单抗均降低了重度哮喘年急性发作率和ＦｅＮＯ[５６]ꎮ
口服糖皮质激素(ｏｒａｌｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄꎬＯＣＳ)减量Ⅲ期
临床研究(ＶＥＮＴＵＲＥ) 结果显示ꎬ在口服激素治疗
的患者中ꎬ度普利尤单抗治疗２４周可以减少ＯＣＳ
用量ꎬ并降低重度哮喘患者年急性发作率[５７]ꎮ在开
放性延长临床研究(ＴＲＡＶＥＲＳＥ)中ꎬ度普利尤单抗
组外周血ＥＯＳ与血清总ＩｇＥ呈进行性下降ꎻ对于非
ＯＣＳ依赖型重度哮喘ꎬ度普利尤单抗改善并维持
ＦＥＶ１长达９６周[５８]ꎮ度普利尤单抗也被证实在
儿童哮喘患者中具有较好的治疗效果和安全性ꎮ
８
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
注:ＩＬ为白细胞介素ꎬＴｈ２为２型辅助性Ｔ细胞ꎬＥＯＳ为嗜酸性粒细胞
图５ 度普利尤单抗作用于ＩＬ￣４和ＩＬ￣１３ꎬ阻断２型哮喘炎症反应
表４ 度普利尤单抗治疗重度哮喘患者的真实世界研究
研究
患者
样本量
治疗时长
主要结果
发表年份
Ｄｕｐｉｎ等[６２]
重度哮喘
６４
１２个月
减少急性发作:４次/ 年减少至１次/ 年ꎻ哮喘控制测
试:１４分改善至２２分ꎻＦＥＶ１％:５８％改善至６８％ꎻＯＣＳ
剂量:２０ｍｇ/ ｄ减少至５ｍｇ/ ｄ
２０２０
Ｋｉｍｕｒａ等[６３]
重度哮喘
８５
１２个月
减少急性发作ꎻＯＣＳ剂量:患者每年泼尼松龙７５０ｍｇ
减少至０ｍｇ
２０２１
Ｎｕｍａｔａ等[６４]
重度哮喘
２６
１２６个月
减少急性发作:３５次/ 年减少至１６次/ 年ꎻ哮喘控制
测试:１８２分改善至２１５分ꎻＯＣＳ剂量:１１３ｍｇ/ ｄ减
少至５３ｍｇ/ ｄꎻ肺功能:无明显变化
２０２２
Ｃａｍｐｉｓｉ等[６５]
重度哮喘
１８
１２个月
减少急性发作:２次/ 年减少至１次/ 年ꎻ哮喘控制测
试:１５７分改善至２２４分ꎻＦＥＶ１％:７３５％改善至
８７１％ꎻＯＣＳ剂量:１００ｍｇ/ ｄ减少至０ｍｇ/ ｄ
２０２１
Ｐｅｌａｉａ等[６６]
重度哮喘合并ＣＲＳｗＮＰ
２０
４周
哮喘控制测试:１１９分改善至２１３分ꎻＦＥＶ１:２０４Ｌ
改善至２３０ＬꎻＯＣＳ剂量:１２５ｍｇ/ ｄ减少至０ｍｇ/ ｄꎻ
ＦｅＮＯ:２７５ｐｐｂ改善至２５ｐｐｂꎻ鼻腔－鼻窦结局测试
２２项量表:５８３分改善至１８９分
２０２１
Ｋｏｙａ等[６７]
哮喘合并嗜酸粒细胞性ＣＲＳ
３１
４个月
改善抑郁症状
２０２２
注: ＦＥＶ１为第１秒用力呼气容积ꎬＯＣＳ为口服糖皮质激素ꎬＣＲＳ为慢性鼻窦炎ꎬＣＲＳｗＮＰ为慢性鼻窦炎伴鼻息肉ꎬＦｅＮＯ为呼出气一氧化氮
９
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
Ⅲ期研究结果显示ꎬ在６~ １１岁控制不佳的中重度
哮喘患儿中ꎬ与安慰剂组相比ꎬ度普利尤单抗组显著
降低患者重度急性发作的风险ꎬ改善肺功能和哮喘
控制情况[５９]ꎮ此外ꎬ针对亚太地区１２岁及以上青
少年与成人哮喘的Ⅲ期临床研究(ＮＣＴ０３７８２５３２)
已完成ꎬ该研究结果显示ꎬ与安慰剂组相比ꎬ度普利
尤单抗组治疗１２周显著改善肺功能ꎬＦＥＶ１提高
０４６Ｌꎻ度普利尤单抗组治疗２４周显著改善哮喘控
制和５项哮喘控制问卷( ａｓｔｈｍａｃｏｎｔｒｏｌｑｕｅｓｔｉｏｎ￣
ｎａｉｒｅ￣５ꎬＡＣＱ￣５)评分ꎬ降低重度哮喘年急性发作率
达７４％ꎮ在安全性方面ꎬ度普利尤单抗组整体安全
性与耐受性良好ꎬ其安全性特征与全球关键研究及
既往获批适应证中已知的安全性特征一致[６０]ꎮ目
前已有多项关于度普利尤单抗治疗重度哮喘患者的
真实世界研究报道(表４)ꎬ这些研究表明度普利尤
单抗在真实世界对重度哮喘患者具有较好的治疗效
果与安全性[６１]ꎮ
度普利尤单抗已在多种类型的哮喘人群中进行
了治疗效果及安全性的探索ꎬ在非ＯＣＳ依赖型重度
哮喘ꎬ度普利尤单抗维持ＦＥＶ１改善更是长达９６
周[５８]ꎮ也期待后续有更长时间的治疗效果及安全
性数据的更新ꎮ大多数度普利尤单抗的临床研究设
置了安全性终点ꎬ已报道常见的不良反应包括上呼
吸道感染、注射部位反应、血ＥＯＳ增多等ꎬ多数不良
反应与安慰剂组相比无显著性差异[６８]ꎮ
(２)度普利尤单抗的适用人群:目前ꎬ度普利尤
单抗已被美国ＦＤＡ批准用于６岁及以上儿童与成
人ＥＯＳ表型的中重度哮喘患者或ＯＣＳ依赖型哮喘
患者的附加维持治疗方案ꎮ全球哮喘防治倡议组织
(ｇｌｏｂａｌｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｆｏｒａｓｔｈｍａꎬＧＩＮＡ)２０２３年版指南
推荐阶梯用药方案作为治疗哮喘的基础ꎬ重度且难
以控制的哮喘患者建议根据哮喘炎症表型(ｐｈｅｎｏ￣
ｔｙｐｅ)选择生物制剂治疗ꎬ如ＩＬ￣４Ｒ单抗(图６)[５２]ꎮ支
气管哮喘防治指南(２０２０版)亦有同样的推荐[６９]ꎮ
(３)度普利尤单抗用药前筛查与评估:基于迄
今为止所有度普利尤单抗哮喘临床研究的安全性结
果ꎬ美国处方信息、ＥＭＡ产品特征概要均未要求在
开始度普利尤单抗治疗前进行血液检查、肝炎、
注:ＩＣＳ为吸入性糖皮质激素ꎬＬＡＢＡ为长效β２受体激动剂ꎬＯＣＳ为口服糖皮质激素ꎬＥＯＳ为嗜酸性粒细胞ꎬＦｅＮＯ为呼出气一氧化氮ꎬＩｇＥ为
免疫球蛋白ＥꎬＩＬ为白细胞介素ꎬＴＳＬＰ为胸腺基质淋巴细胞生成素ꎬＧＩＮＡ为全球哮喘防治倡议组织
图６ 推荐根据表型选择生物制剂的决策路径
０
１
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
ＨＩＶ、结核病检测或肿瘤筛查ꎮ
(４)度普利尤单抗的用法用量:１２岁及以上哮
喘患者的度普利尤单抗注射液皮下给药剂量:初始
剂量４００ｍｇ(两剂２００ｍｇ注射液)后续给药２００ｍｇ
(每２周１次)或６００ｍｇ(两剂３００ｍｇ注射液)后续
给药３００ｍｇ(每２周１次)ꎻＯＣＳ依赖型哮喘患者或
合并中重度ＡＤ患者或合并ＣＲＳｗＮＰ的成人患者
的剂量:６００ｍｇ( 两剂３００ｍｇ注射液) 后续给药
３００ｍｇ(每２周１次)ꎮ６~ １１岁哮喘患儿的度普利
尤单抗注射液皮下给药剂量:体质量≥１５ｋｇ且<
３０ｋｇꎬ１００ｍｇ( 每２周１次) 或３００ｍｇ( 每４周
１次)ꎻ体质量≥３０ｋｇꎬ２００ｍｇ(每２周１次)ꎮ
推荐意见１:度普利尤单抗可用于≥１２岁以上
使用中到高剂量ＩＣＳ联合ＬＡＢＡ等其他控制药物
治疗但控制不佳的哮喘患者ꎬ作为附加治疗与长期
管理(１Ａ)ꎮ
推荐意见２:度普利尤单抗可用于６~ １１岁使
用中到高剂量ＩＣＳ联合ＬＡＢＡ等其他控制药物治
疗但控制不佳的哮喘患者的附加治疗(１Ａ)ꎮ
(三)慢阻肺
１ＩＬ￣４Ｒ抗体治疗２型炎症型慢阻肺的机制
根据慢阻肺全球倡议组织(ｇｌｏｂａｌｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｆｏｒ
ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅꎬＧＯＬＤ)２０２３版指南
(以下简称ＧＯＬＤ２０２３)ꎬ慢阻肺是一种异质性肺部
状态ꎬ其特征是由于气道异常(支气管炎、细支气管
炎)和/ 或肺泡异常(肺气肿)引起持续的、通常是进
行性的气流阻塞ꎬ导致慢性呼吸系统症状(呼吸困
难、咳嗽、咳痰) [７０]ꎮ根据２０１０年全球疾病负担发
布的数据ꎬ慢阻肺是全球第３大死亡原因[７１]ꎮ
慢阻肺的发病机制复杂、尚未完全阐明ꎮ吸入
烟草烟雾等有害颗粒或气体可引起气道氧化应激炎
症反应以及蛋白酶/ 抗蛋白酶失衡等多种途径参与
慢阻肺发病[７２]ꎮ多种炎症细胞参与慢阻肺的气道
炎症ꎬ包括巨噬细胞、中性粒细胞ꎬ以及１型细胞毒
性Ｔ细胞、１型辅助性Ｔ细胞、１７型辅助性Ｔ细胞
和３型固有淋巴细胞等[７２]ꎮ还有约３０％~ ４０％的
慢阻肺患者为２型炎症型[７３]ꎮ当气道受外界刺激时ꎬ
各类致病因子刺激Ｔｈ２与ＩＬＣ２产生ＩＬ￣４、ＩＬ￣５和ＩＬ￣１３
等２型细胞因子[７４]ꎮＩＬ￣４和ＩＬ￣１３通过下调表皮分化
复合物的表达导致表皮屏障功能障碍[７５]ꎮＩＬ￣１３促进
气道上皮杯状细胞与平滑肌细胞增殖ꎬ进而参与气道
重塑、黏液高分泌与平滑肌功能改变[１]ꎻ而ＩＬ￣４也能诱
导杯状细胞增生和黏液分泌过多[７６]ꎮ
ＥＯＳ和ＦｅＮＯ均是２型炎症的生物标记物ꎮ有
研究表明ꎬＩＬ￣４/ ＩＬ￣１３可能促进上皮细胞产生一氧
化氮ꎬ因此ＦｅＮＯ水平可作为ＩＬ￣４/ ＩＬ￣１３升高的指
标[７６]ꎮＥＯＳ增高会导致肺功能下降和慢阻肺急性
加重ꎻ另外ꎬＥＯＳ增高可能与更高的慢阻肺急性加
重的频率有关[７４]ꎮＩＬ￣４诱导鼻上皮细胞和成纤维
细胞产生ＥＯＳ趋化因子[７５]ꎮＩＬ￣４、ＩＬ￣１３等２型细
胞因子进一步导致ＩｇＥ产生过量和ＥＯＳ过度浸润ꎬ
与形成黏液栓并堵塞气道相关[７７]ꎮ此外ꎬＥＯＳ来源
的ＩＬ￣１３可促进肺泡巨噬细胞基质金属蛋白酶１２
的产生并导致肺泡腔增大、破坏肺泡壁ꎬ参与慢阻肺
的肺气肿进展[３６]ꎮ度普利尤单抗通过阻断ＩＬ￣４Ｒα
亚基同时抑制ＩＬ￣４和ＩＬ￣１３信号传导ꎬ抑制ＥＯＳ活
化[７４]ꎻ还可以减少黏液栓ꎬ从而改善肺功能[７５]ꎮ因
此ꎬ度普利尤单抗可能在２型炎症型慢阻肺治疗中
发挥作用(图７) [７４]ꎮ
２度普利尤单抗用于慢阻肺的靶向治疗
(１)度普利尤单抗的关键循证医学证据:度普
利尤单抗ＱＵＥＳＴ研究与ＶＥＮＴＵＲＥ研究显示ꎬ对
于哮喘控制不佳的患者ꎬ无论基线ＥＯＳ计数如何ꎬ
度普利尤单抗显著改善ＦＥＶ１ꎬ急性哮喘年发生率显
著下降[５４ꎬ５７]ꎻ在ＱＵＥＳＴ研究中ꎬ度普利尤单抗能够
快速、持续抑制２型炎症生物标志物ꎬ包括ＦｅＮＯ、血
清ＩｇＥ和血浆Ｅｏｔａｘｉｎ￣３[５４]ꎮ考虑到２型炎症型慢
阻肺和２型哮喘有同样的细胞和因子参与ꎬ且度普
利尤单抗在哮喘患者中治疗效果与安全性良好ꎬ因
此度普利尤单抗可能同样适用于慢阻肺患者[７８]ꎮ
度普利尤单抗在伴有２型炎症特征( 外周血
ＥＯＳ≥３００个/ μｌ) 的中重度慢阻肺患者进行为期
５２周的Ⅲ期临床研究ＮＣＴ０３９３０７３２(ＢＯＲＥＡＳ) 与
ＮＣＴ０４４５６６７３(ＮＯＴＵＳꎬ正在进行中)ꎬ将为度普利
尤单抗用于慢阻肺患者提供关键性证据[７９￣８０]ꎮ根
据近期公布的Ⅲ期临床研究(ＢＯＲＥＡＳ) 结果ꎬ与安
慰剂组相比ꎬ度普利尤单抗组治疗５２周时ꎬ中重度
慢阻肺的急性加重年发作率降低了３０％ꎻ治疗１２周
时ꎬ度普利尤单抗组显著改善ＦＥＶ１ꎬ且持续至５２
周ꎻ此外ꎬ呼吸系统健康状况/ 健康相关生活质量与
呼吸道症状均有改善ꎬ试验中安全性结果与度普利
尤单抗在获批适应证中的已知安全性特征一致ꎮ度
普利尤单抗可以显著改善慢阻肺急性加重、改善肺
功能、患者生活质量与呼吸道症状的生物制剂ꎬ有望
成为获批用于治疗慢阻肺的靶向生物制剂[７８]ꎮ
推荐意见:针对有急性加重高风险的中重度慢
阻肺患者ꎬ且伴有２型炎症特征( 外周血ＥＯＳ≥
３００个/ μｌ)ꎬ可在已有吸入药物基础上加用度普利
尤单抗进行治疗(１Ｂ)ꎮ
１
１
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
注:ＩＬ为白细胞介素ꎬＴＳＬＰ为胸腺基质淋巴细胞生成素ꎬＴｈ０为初始ＣＤ４＋Ｔ细胞ꎬＴｈ２为２型辅助性Ｔ细胞ꎬＩＬＣ２为２型固有淋巴细胞ꎬ
Ｅｏｔａｘｉｎ为ＥＯＳ趋化因子ꎬＩｇＥ为免疫球蛋白Ｅ
图７ 度普利尤单抗靶向ＩＬ￣４Ｒα 阻断慢阻肺中ＥＯＳ炎症
(四)ＣＲＳｗＮＰ
１ＩＬ￣４Ｒ抗体治疗ＣＲＳｗＮＰ的机制
ＣＲＳ是发生于鼻窦黏膜的慢性炎症性疾病[１]ꎮ
以２型炎症反应为主的ＣＲＳ大多数为ＣＲＳｗＮＰ[１]ꎻ
数据显示ꎬ在西方国家ꎬ８０％~ ９０％的ＣＲＳｗＮＰ患
者为２型炎症型[８１]ꎻ而中国、韩国、日本、泰国、马来
西亚等亚洲国家中ꎬ２型炎症型ＣＲＳｗＮＰ患者占
２０％~ ６０％ꎬ少于西方国家[８２]ꎮ当鼻腔黏膜上皮细
胞受到刺激时分泌释放上皮源性细胞因子—预警素
(如ＴＳＬＰ、ＩＬ￣２５和ＩＬ￣３３)ꎬ驱动ＩＬＣ２活化并释放２
型细胞因子ＩＬ￣４、ＩＬ￣５和ＩＬ￣１３等(图８) [８３]ꎮＩＬ￣４
和ＩＬ￣１３是参与ＣＲＳｗＮＰ发病机制的关键细胞因
子ꎮＩＬ￣４促进Ｔｈ０细胞分化为Ｔｈ２ꎬ并参与肥大细
胞活化ꎮＩＬ￣１３有助于ＥＯＳ迁移、黏液腺增生和黏
液分泌过多[８４]ꎮ黏液生成增加诱导局部组织缺氧ꎬ
继续加重局部炎症反应[１]ꎮ因此ꎬ针对ＩＬ￣４和
ＩＬ￣１３信号传导的双重抑制可能是治疗ＣＲＳｗＮＰ的重
要策略[８４]ꎮ度普利尤单抗通过特异性结合ＩＬ￣４Ｒα 亚
基ꎬ从而阻断关键细胞因子ＩＬ￣４和ＩＬ￣１３的信号转导ꎬ
抑制ＩＬ￣４与ＩＬ￣１３诱导的２型炎症反应通路ꎬ降低
ＣＲＳｗＮＰ的２型炎症ꎬ达到治疗目的[８４]ꎮ
２度普利尤单抗用于ＣＲＳｗＮＰ的靶向治疗
(１)度普利尤单抗的关键循证医学证据:在两
项关键性Ⅲ期研究(ＬＩＢＥＲＴＹＮＰＳＩＮＵＳ￣２４与ＳＩ￣
ＮＵＳ￣５２)中ꎬ纳入１８岁及以上的重度ＣＲＳｗＮＰ患
者ꎬ接受过鼻内糖皮质激素治疗但仍有双侧鼻息肉ꎬ
且在过去２年内接受过全身性糖皮质激素(ｓｙｓｔｅｍｉｃ
ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄꎬＳＣＳ)治疗或对ＳＣＳ禁忌/ 不耐受、或
接受过鼻窦手术ꎮ研究主要终点为２４周时鼻息肉
评分与鼻塞严重程度ꎬ关键次要终点为ＣＲＳ的ＣＴ
半定量评分Ｌｕｎｄ￣ＭａｃｋａｙＣＴ评分、患者症状(如嗅
觉丧失等)、鼻腔￣鼻窦结局测试２２项量表(２２￣ｉｔｅｍ
ｓｉｎｏ￣ｎａｓａｌｏｕｔｃｏｍｅｔｅｓｔꎬＳＮＯＴ￣２２) 评分等ꎮ２４周
时ꎬ与安慰剂组相比ꎬ度普利尤单抗组显著改善了鼻
息肉评分与鼻塞评分、Ｌｕｎｄ￣ＭａｃｋａｙＣＴ评分、嗅觉
丧失评分以及ＳＮＯＴ￣２２评分(表５) [８５]ꎮ该结果与
该研究团队的既往结论一致:１６周时ꎬ与安慰剂组
相比ꎬ度普利尤单抗组显著改善了鼻息肉评分、
２
１
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
注:ＣＲＳｗＮＰ为慢性鼻窦炎伴鼻息肉ꎬＩＬ为白细胞介素ꎬＴｈ２为２型辅助性Ｔ细胞ꎬＩＬＣ２为２型固有淋巴细胞ꎬＥＯＳ为嗜酸性粒细胞ꎬＥｏｔａｘｉｎ
为ＥＯＳ趋化因子ꎬＴＳＬＰ为胸腺基质淋巴细胞生成素ꎬＩｇＥ为免疫球蛋白Ｅ
图８ 度普利尤单抗靶向ＩＬ￣４Ｒα 阻断ＣＲＳｗＮＰ中的２型炎症反应
Ｌｕｎｄ￣ＭａｃｋａｙＣＴ评分、鼻腔吸气流量峰值、ＳＮＯＴ￣２２
评分、嗅觉丧失评分等ꎻ此外ꎬ血清ＩｇＥ、血清胸腺和
活化调节趋化因子、血浆Ｅｏｔａｘｉｎ￣３、血ＥＯＳ等与
２型炎症相关的生物标志物也有不同程度地
改善[８６]ꎮ
在ＳＩＮＵＳ￣２４和ＳＩＮＵＳ￣５２研究中ꎬ与安慰剂组
相比ꎬ度普利尤单抗组显著减少了控制不佳的
ＣＲＳｗＮＰ患者对ＳＣＳ治疗和/ 或鼻腔手术的需求ꎬ
需要ＳＣＳ治疗的患者比例减少了７４％ꎬ需要进行手
术的患者比例减少了８３％[８５]ꎮ在对ＳＩＮＵＳ￣５２研
究按照ＥＯＳ性ＣＲＳ进行亚组分析后ꎬ研究结果证
实了度普利尤单抗治疗效果不受ＥＯＳ状态的影响ꎬ
在所有亚组中ꎬ与安慰剂组相比ꎬ度普利尤单抗组治
疗２４周均能显著改善鼻息肉评分、鼻塞和Ｌｕｎｄ￣
ＭａｃｋａｙＣＴ评分[８７]ꎮ
一项网络分析纳入７项真实世界研究ꎬ对４种
生物制剂贝那利珠单抗、度普利尤单抗、美泊利珠单
抗与奥马珠单抗进行了间接治疗效果比较ꎬ与其他
３种生物制剂相比ꎬ度普利尤单抗在减少鼻息肉评
分和鼻塞严重程度方面具有更好的治疗效果ꎬ４种
生物制剂治疗的严重不良反应之间无显著性差
异[８８]ꎮ度普利尤单抗组的不良反应发生率低于安
慰剂组ꎬ治疗引起的不良事件(包括鼻咽炎、头痛、
注射部位红斑、鼻出血等) 更少见[８５]ꎮ第２４周时ꎬ
度普利尤单抗组常见不良反应为注射部位反应、结
膜炎、关节痛、胃炎、失眠、ＥＯＳ增多与牙痛ꎮ度普
利尤单抗治疗ＣＲＳｗＮＰ至５２周的安全性与２４周
观察到的安全性一致ꎮ
(２)度普利尤单抗的适用人群:目前ꎬ度普利尤
单抗已被美国ＦＤＡ批准用于ＣＲＳｗＮＰ成人患者的
附加维持治疗方案ꎻＥＭＡ批准用于接受鼻内糖皮质
激素治疗的重度ＣＲＳｗＮＰ成人患者的附加治疗ꎬ重
度ＣＲＳｗＮＰ定义为ＳＣＳ和/ 或手术治疗后疾病控制
不佳ꎮ“欧洲鼻窦炎及鼻息肉意见书２０２０年版”建
议对符合生物制剂治疗标准的ＣＲＳｗＮＰ患者使用
已获批的生物制剂ꎬ包括度普利尤单抗(指南推荐
证据级别:１Ａꎬ表６) [８９]ꎮ
(３)度普利尤单抗用药前筛查与评估:基于迄
３
１
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
表５ 两项临床试验第２４周时主要终点与关键次要终点
评分
ＳＩＮＵＳ￣２４(ｎ＝１４３)
ＳＩＮＵＳ￣５２(ｎ＝２９５)
鼻息肉
－２. ０６(９５％ＣＩ: －２. ４３~ －１. ６９)
－１. ８０(９５％ＣＩ: －２. １０~ －１. ５１)
鼻塞
－０. ８９(９５％ＣＩ: －１. ０７~ －０. ７１)
－０. ８７(９５％ＣＩ: －１. ０３~ －０. ７１)
Ｌｕｎｄ￣ＭａｃｋａｙＣＴ
－７. ４４(９５％ＣＩ: －８. ３５~ －６. ５３)
－５. １３(９５％ＣＩ: －５. ８０~ －４. ４６)
嗅觉丧失
－１. １２(９５％ＣＩ: －１. ３１~ －０. ９３)
－０. ９８(９５％ＣＩ: －１. １５~ －０. ８１)
ＳＮＯＴ￣２２
－２１. １２(９５％ＣＩ: －２５. １７~ －１７. ０６)
－１７. ３６(９５％ＣＩ: －２０. ８７~ －１３. ８５)
注:ＳＮＯＴ￣２２为鼻腔￣鼻窦结局测试２２项量表
表６ 欧洲鼻窦炎及鼻息肉意见书２０２０年版对ＣＲＳｗＮＰ患者应用生物制剂的评估标准
项目
评估指标
２型炎症证据
组织ＥＯＳ≥１０/ 高倍视野ꎬ或血ＥＯＳ≥２５０个/ μｌꎬ或总ＩｇＥ≥１００ＩＵ/ ｍｌ
糖皮质激素应用
每年使用２个以上疗程的ＳＣＳꎬ或长期( > ３个月)使用低剂量ＳＣＳꎬ或ＳＣＳ的禁忌证
生活质量
ＳＮＯＴ￣２２≥４０分
明确的嗅觉丧失
取决于嗅觉丧失试验评分
哮喘共病情况
需要定期吸入糖皮质激素的哮喘患者
注:ＣＲＳｗＮＰ为慢性鼻窦炎伴鼻息肉ꎬＥＯＳ为嗜酸性粒细胞ꎬＩｇＥ为免疫球蛋白ＥꎬＳＣＳ为全身性糖皮质激素ꎬＳＮＯＴ￣２２为鼻腔￣鼻窦结局测
试２２项量表
今为止所有度普利尤单抗ＣＲＳｗＮＰ临床项目的安
全性结果ꎬ美国处方信息、ＥＭＡ产品特征概要均未
要求在开始度普利尤单抗治疗前进行血液检查、肝
炎、ＨＩＶ、结核病检测或肿瘤筛查ꎮ
(４)度普利尤单抗的用法用量:度普利尤单抗
治疗ＣＲＳｗＮＰ成年患者的推荐剂量为每２周１次
给予３００ｍｇꎮ
推荐意见:度普利尤单抗可用于成人ＣＲＳｗＮＰ
患者的附加维持治疗(１Ａ)ꎮ
(五)ＥｏＥ
１ＩＬ￣４Ｒ抗体治疗ＥｏＥ的机制
ＥｏＥ是一种慢性、由来自食物或吸入的过敏源
触发、Ｔｈ２介导的食管疾病ꎬ临床上以食管功能障碍
相关症状为主要临床表现[１]ꎮＥｏＥ的发病机制被
认为涉及遗传、免疫、环境等多种因素[１]ꎮ过敏原
通过诱导ＴＳＬＰ和ＩＬ￣３３刺激食管上皮细胞ꎬ从而刺
激Ｔｈ２、自然杀伤细胞、肥大细胞、ＩＬＣ２ꎬ进而诱导产
生ＩＬ￣４ꎬ诱导Ｔｈ２分化ꎬＴｈ２诱导释放的ＩＬ￣４、ＩＬ￣１３
等关键的２型细胞因子将引起Ｅｏｔａｘｉｎ￣３的释放ꎬ招
募更多的ＥＯＳ[３８]ꎮＩＬ￣５是ＥＯＳ活化的关键细胞因
子ꎬ可能参与ＥＯＳ诱导的食管重塑和胶原沉积[１]ꎮ
Ｔｈ２还诱导ＩＬ￣１３的释放ꎬ导致屏障功能受损和组
织改变[３８]ꎮ英国胃肠病学会( ＢｒｉｔｉｓｈＳｏｃｉｅｔｙｏｆ
ＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬＢＳＧ)联合英国儿科胃肠病学、肝
病学和营养协会(ＢｒｉｔｉｓｈＳｏｃｉｅｔｙｏｆＰａｅｄｉａｔｒｉｃＧａｓ￣
ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬＨｅｐａｔｏｌｏｇｙａｎｄＮｕｔｒｉｔｉｏｎꎬＢＳＰＧＨＡＮ)
共同发布的儿童和成人嗜酸性粒细胞性食管炎的诊
断和治疗指南(２０２２版)ꎬ简称“ ＢＳＧ＆ＢＳＰＧＨＡＮ￣
２０２２”中建议ꎬ从机制上讲ꎬ靶向ＩＬ￣４与ＩＬ￣１３通路
的治疗是管理ＥｏＥ患者的潜在治疗策略[９０]ꎮ
度普利尤单抗特异性结合ＩＬ￣４Ｒα 亚基ꎬ从而
抑制ＩＬ￣４与ＩＬ￣１３的信号转导ꎬ阻断由ＩＬ￣４和ＩＬ￣１３
介导的炎症反应ꎬ显著抑制２型炎症生物标志物
(如血浆Ｅｏｔａｘｉｎ￣３、血清骨膜蛋白、总ＩｇＥ) [９１]ꎬ达到
改善ＥｏＥ的目的(图９) [９２]ꎮ
２度普利尤单抗用于ＥｏＥ的靶向治疗
(１)度普利尤单抗的关键循证医学证据:度普
利尤单抗Ⅲ期临床试验(ＬＩＢＥＲＴＹＥｏＥＴＲＥＥＴ)包
含３部分:将１２岁及以上的ＥｏＥ患者以１∶１的比例
随机分为度普利尤单抗(３００ｍｇꎬ每周１次)组或安
慰剂组治疗(Ａ部分)ꎻ患者以１∶１∶１的比例分为度
普利尤单抗(３００ｍｇꎬ每２周１次) 组、度普利尤单
抗(３００ｍｇꎬ每周１次) 组或安慰剂组(Ｂ部分)ꎬ直
到第２４周ꎮ完成Ａ或Ｂ部分的患者继续进行Ｃ部
分ꎮＡ部分和Ｂ部分结果显示ꎬ第２４周时ꎬ与安慰
剂组相比ꎬ度普利尤单抗(３００ｍｇꎬ每周１次) 组达
到组织学疾病缓解[ ＥＯＳ计数峰值≤６个ＥＯＳ/ 高
倍视野(ｈｉｇｈｐｏｗｅｒｆｉｅｌｄꎬｈｐｆ)] 的患者比例显著升
高ꎻ从基线到第２４周的吞咽困难症状问卷评分绝对
变化也有显著改善(Ｐ< ０００１)ꎬ表明度普利尤单抗
在ＥｏＥ成人和青少年患者中具有良好的治疗效果ꎮ
度普利尤单抗(３００ｍｇꎬ每２周１次)组中ＥＯＳ计数
峰值≤６ＥＯＳ/ ｈｐｆ的患者比例(５９％)与度普利尤单
抗( ３００ｍｇꎬ每周１次) 组( ６０％) 相似ꎬ但从基线
４
１
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
到第２４周的吞咽困难症状问卷评分的绝对变化
( －１４４分)较度普利尤单抗(３００ｍｇꎬ每周１次)组
( －２３. ８分)明显较少(表７) [９３]ꎮ参与Ａ部分的患
者中ꎬ完成双盲期试验的７７例患者[４例患者因新
型冠状病毒(ＣｏｒｏｎａｖｉｒｕｓＤｉｓｅａｓｅ２０１９ꎬＣＯＶＩＤ￣１９)
感染相关原因未进入下一部分治疗期ꎬ包括度普利
尤单抗组３例、安慰剂组１例] 进入２８周扩展治疗
期Ｃ部分ꎬ且所有患者(包括安慰剂组)接受度普利
尤单抗治疗ꎮ研究结果显示ꎬ直至５２周ꎬＥｏＥ患者
从度普利尤单抗治疗中持续获益:５２周持续接受度
普利尤单抗治疗的患者的ＥＯＳ计数峰值≤６ＥＯＳ/
ｈｐｆ(５５９％)与吞咽困难症状问卷评分( －２３４分)
较２４周后接受度普利尤单抗治疗的安慰剂组
(６００％、－２１７分) 获得持续改善ꎬ内径参考评分
(ＥｏＥ￣ＥＲＥＦＳꎬ－４１分) 较２４周后接受度普利尤单
抗治疗的安慰剂组( －３９分)减少ꎬ数据表明度普利
注:ＩＬ为白细胞介素ꎬＥｏＥ为嗜酸性粒细胞性食管炎ꎬＴＳＬＰ为胸腺基质淋巴细胞生成素ꎬＩＬＣ２为２型固有淋巴细胞ꎬＴｈ２为２型辅助性Ｔ细
胞ꎬＥＯＳ为嗜酸性粒细胞
图９ 度普利尤单抗作用于ＩＬ￣４和ＩＬ￣１３ꎬ改善ＥｏＥ
表７ ＬＩＢＥＲＴＹＥｏＥＴＲＥＥＴ研究Ａ部分与Ｂ部分的２４周共同终点
研究主要终点
Ａ部分
度普利尤单抗
(３００ｍｇꎬ每周
１次)组(ｎ＝４２)
安慰剂组
(ｎ＝３９)
与安慰剂组的
差异(９５％ＣＩ)
Ｂ部分
度普利尤单抗
(３００ｍｇꎬ每２周
１次)组(ｎ＝８１)
与安慰剂
组的差异
(９５％ＣＩ)
度普利尤单抗
(３００ｍｇꎬ每周
１次)组(ｎ＝８０)
与安慰剂
组的差异
(９５％ＣＩ)
安慰剂组
(ｎ＝７９)
食管上皮内ＥＯＳ计
数峰值≤６ＥＯＳ/ ｈｐｆ
[例(％)]
２５(６０)
２(５)
５５个百分点
(４０~ ７１)
４９(６０)
５６个百分点
(４３~ ６９)
４７(５９)
５４个百分点
(４１~ ６６)
５(６)
吞咽困难症状问卷
评分从基线到第
２４周的绝对变化ꎬ
最小二乘法平均
(９５％ＣＩ)
－２１９
( －２６８７~
－１６９７)
－９６
( －１５０６~
－４１２)
－１２３２
( －１９１１~
－５５４)
－１４４
( －１８０２~
－１０７２)
－０５１
( －５４２~
－４４１)
－２３８
( －２７４３~
－２０１３)
－９９２
( －１４８１~
－５０２)
－１３９
( －１７６１~
－１０１２)
注:ＥＯＳ为嗜酸性粒细胞ꎬｈｐｆ为高倍视野
５
１
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
尤单抗改善ＥｏＥ患者治疗效果长达５２周ꎬ且持续改
善内径指标[９４]ꎮ
度普利尤单抗组的不良反应发生率与安慰剂组
相差不大ꎬＡ部分与Ｂ部分研究结果中常见的治疗
相关不良反应包括注射部位反应(３８％、３３％)、上
呼吸道感染(１８％、１０％)、关节痛(２％、１％)与疱疹
病毒感染(２％、１％)ꎮＣ部分研究结果中持续接受
度普利尤单抗治疗的患者的不良反应发生率与
２４周后接受度普利尤单抗治疗的安慰剂组相似ꎬ常
见的不良反应包括注射部位反应(１００％、２１６％)
与注射部位红斑(１００％、１３５％)ꎬ且没有新患者
使用急救药品[９４]ꎮ
(２)度普利尤单抗的适用人群:目前ꎬ度普利尤
单抗已被美国ＦＤＡ批准用于体质量≥４０ｋｇ的
１２岁以上儿童与成人ＥｏＥ患者ꎮＢＳＧ＆ＢＳＰＧＨＡＮ￣
２０２２建议ꎬ度普利尤单抗可能是ＥｏＥ合并其他过敏
性疾病患者的治疗方案ꎬ需要进一步的随机对照试
验验证[９０]ꎮ美国变态反应、哮喘及免疫学会和美国
胃肠病学协会的联合工作组指南(２０２２)建议ꎬ度普
利尤单抗可作为重度ＥｏＥ患者的一线治疗[９５]ꎮ
(３)度普利尤单抗用药前筛查与评估:基于迄
今为止所有度普利尤单抗ＥｏＥ临床项目的安全性
结果ꎬ美国处方信息未要求在开始度普利尤单抗治
疗前进行血液检查、肝炎、ＨＩＶ或结核病检测或肿瘤
筛查ꎮ度普利尤单抗治疗期间ꎬ需要定期进行内窥
镜检查监测治疗反应[９５]ꎮ
(４)度普利尤单抗的用法用量:度普利尤单抗
治疗体质量≥４０ｋｇ的１２岁以上儿童与成人ＥｏＥ
患者的推荐剂量为每周１次给予３００ｍｇꎮ
推荐意见１:度普利尤单抗可用于体质量≥
４０ｋｇ的１２岁以上儿童与成人ＥｏＥ患者(１Ａ)ꎮ
推荐意见２:度普利尤单抗可作为重度ＥｏＥ患
者的一线治疗(１Ａ)ꎮ
(六)共病
过度的２型炎症反应是多种炎症性疾病(包括
ＡＤ、哮喘、慢阻肺、ＣＲＳｗＮＰ、ＥｏＥ等)共同的病理生
理学基础[９６]ꎮ患有一种２型炎症性疾病的患者ꎬ共
患其他２型炎症性疾病的风险会增加ꎮ例如约
２５％ＡＤ患者共患哮喘[９７]ꎻ２％~ ６６％ＣＲＳｗＮＰ患
者共患哮喘[９８]ꎮ度普利尤单抗同时靶向阻断ＩＬ￣４
和ＩＬ￣１３通路ꎬ从而抑制２型炎症反应ꎬ目前已被美
国ＦＤＡ批准用于治疗ＡＤ、哮喘、ＣＲＳｗＮＰ、ＥｏＥ和
结节性痒疹ꎮ美国变态反应、哮喘及免疫学会和美
国胃肠病学协会的联合工作组指南(２０２２)建议ꎬ在
多种特应性疾病中ꎬ度普利尤单抗可作为一线治疗
药物[９５]ꎮ
１度普利尤单抗用于哮喘合并ＣＲＳｗＮＰ的靶
向治疗
在ＴＲＡＶＥＲＳＥ研究中ꎬ纳入的ＱＵＥＳＴ研究与
ＶＥＮＴＵＲＥ研究分别有３１７例( ２１％) 与６１例
(４８％) 哮喘合并ＣＲＳｗＮＰ患者[９９]ꎮ哮喘合并
ＣＲＳｗＮＰ患者比仅哮喘患者在上一年经历了更严
重的哮喘严重发作ꎬ基线ＥＯＳ、ＦｅＮＯ水平更高ꎻ基
线ＯＣＳ剂量、ＦＥＶ１更高ꎮ无论伴或不伴ＣＲＳｗＮＰꎬ
接受度普利尤单抗治疗的哮喘患者(包括ＯＣＳ依赖
型重度哮喘) 的肺功能、哮喘控制和生活质量评分
均有所改善ꎻ无论伴或不伴ＣＲＳｗＮＰꎬ治疗相关的
不良事件发生率相似[９９]ꎮ
在ＬＩＢＥＲＴＹＮＰＳＩＮＵＳ￣２４与ＳＩＮＵＳ￣５２两项
关键性Ⅲ期汇总研究中ꎬ５９１％重度ＣＲＳｗＮＰ患者
合并哮喘[１００]ꎮ与安慰剂组相比ꎬ度普利尤单抗组
治疗２４周显著改善了患者的上气道结果指标(包
括鼻息肉评分、患者报告的鼻塞评分、Ｌｕｎｄ￣Ｍａｃｋａｙ
ＣＴ评分、鼻腔吸气流量峰值) 和健康相关生活质
量ꎻ度普利尤单抗显著改善患者哮喘相关临床结局:
ＦＥＶ１、６项哮喘控制问卷评分等ꎮ度普利尤单抗组
常见的不良反应包括鼻咽炎、鼻窦炎、头痛、鼻出血、
鼻息肉以及注射部位红斑ꎬ发生率均低于安慰
剂组[１００]ꎮ
一项针对重度哮喘合并ＣＲＳｗＮＰ的回顾性分
析纳入５０例患者ꎬ分别接受奥马珠单抗治疗
(９例)、美泊利珠单抗或贝那利珠单抗治疗(２６例)
以及度普利尤单抗治疗(１５例)ꎬ６个月后ꎬ３组鼻
腔￣鼻窦结局测试２０项量表、鼻部症状视觉模拟量
表评分均有显著改善ꎬ度普利尤单抗组的改善幅度
均高于其他２组ꎬ证实３种生物制剂均可应用于重
度哮喘合并ＣＲＳｗＮＰ患者ꎬ其中度普利尤单抗在本
研究中对ＣＲＳｗＮＰ相关症状评分改善最佳[１０１]ꎮ
ＥＶＥＲＥＳＴ是一项比较度普利尤单抗与奥马珠
单抗在治疗重度ＣＲＳｗＮＰ合并哮喘的随机、双盲、
多中心Ⅳ期研究ꎬ目前正在进行中ꎬ预期２０２４年
７月完成ꎮ该研究纳入了１５个国家４２２例重度
ＣＲＳｗＮＰ合并哮喘、同时伴有鼻塞与嗅觉丧失症状
的成年患者ꎬ评估了２４周鼻息肉缩小程度与嗅觉改
善程度ꎬ以及ＣＲＳｗＮＰ症状与肺功能改善程度[１０２]ꎮ
２度普利尤单抗用于ＡＤ合并哮喘和/ 或慢性
鼻腔疾病的靶向治疗
在４项随机、双盲、安慰剂对照试验中评估了度
普利尤单抗对中重度ＡＤ成年患者合并哮喘和/ 或
慢性鼻腔疾病的影响ꎬ４项研究共纳入２４４４例患
６
１
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
者ꎬ８３４％的患者至少共患了一种２型炎症性疾病ꎬ
其中３９６％ＡＤ患者合并哮喘、４７９％ＡＤ患者合并
过敏性鼻炎ꎮ根据治疗方案将患者分为安慰剂组、
度普利尤单抗(３００ｍｇꎬ每２周１次)组与度普利尤
单抗(３００ｍｇꎬ每周１次) 组ꎮ与安慰剂组相比ꎬ所
有度普利尤单抗组患者的ＡＤ相关评分均有所改
善:包括ＥＡＳＩ￣７５、ＰＰ￣ＮＲＳ、ＤＬＱＩꎬ度普利尤单抗组
治疗１６周后的哮喘和慢性鼻腔疾病相关评分
(ＡＣＱ￣５评分、ＳＮＯＴ￣２２评分) 也有显著改善[１０３]ꎮ
３个治疗组总体不良反应发生率相似ꎬ度普利尤单
抗组的皮肤感染率低于安慰剂组ꎬ存在共病的患者
中未发现不良事件发生率升高[１０３]ꎮ
一项回顾性队列研究探讨了共病对接受度普利
尤单抗治疗的ＡＤ患者的影响ꎮ３４７例重度ＡＤ患
者接受度普利尤单抗治疗ꎬ其中７７例(２２２％) 合
并哮喘ꎬ５４例(１５６％) 合并过敏性鼻炎ꎬ２０例
(５７％)合并哮喘与过敏性鼻炎ꎬ４例(１１％) 合并
ＣＲＳｗＮＰꎮ随访３６个月时ꎬ无论有或无共病ꎬＡＤ相
关预后(ＥＡＳＩ、ＰＰ￣ＮＲＳ、ＤＬＱＩ) 的改善均无显著性
差异ꎬ度普利尤单抗具有相似的治疗效果与安全性ꎮ
与没有共病的患者相比ꎬ有共病的患者重度结膜炎
发生率更高ꎬ可导致治疗中断ꎬ但由于样本量较小ꎬ
难以确定治疗中断与度普利尤单抗治疗相关ꎻ此外ꎬ
特应性共病(如哮喘、过敏性鼻炎等)的不良反应并
不导致治疗中断ꎮ因此研究得出结论ꎬ无论是否患
有共病ꎬ度普利尤单抗治疗的有效性与安全性均未
受影响[１０４]ꎮ
３度普利尤单抗用于ＡＤ合并其他疾病的靶
向治疗
２０２１年国际湿疹理事会建议ꎬ当老年ＡＤ患者
(≥６５岁)或者成人ＡＤ合并其他疾病包括肝病、肾
病、病毒性肝炎、ＨＩＶ或恶性肿瘤ꎬ需进行系统治疗
时ꎬ度普利尤单抗可以作为一线治疗[１０５]ꎮ
在一项中重度ＡＤ患者接受度普利尤单抗后
ＣＯＶＩＤ￣１９感染率与严重性的观察性研究中ꎬ患者
根据其接受的ＡＤ治疗方案进行分组:度普利尤单
抗组６３２例、其他系统治疗１０７例、有限治疗/ 未治
疗组４９８例ꎬ与其他组相比ꎬ度普利尤单抗组患者的
ＣＯＶＩＤ￣１９症状的发生率和严重性更低、中重度症状更
少ꎬＣＯＶＩＤ￣１９临床表现症状较轻ꎬ提示调节Ｔｈ２可能
对ＡＤ患者的抗病毒免疫反应具有保护作用[１０６]ꎮ
推荐意见１:度普利尤单抗可作为患有２种或以
上２型炎症性疾病患者系统性治疗的一线选择(１Ａ)ꎮ
推荐意见２:度普利尤单抗可作为哮喘共病
ＣＲＳｗＮＰ的一线治疗(１Ｂ)ꎮ
推荐意见３:度普利尤单抗可作为降低ＡＤ患
者共患其他疾病的一线治疗ꎬ并能改善ＡＤ患者的
ＣＯＶＩＤ￣１９症状(１Ａ)ꎮ
四、展望
(一)其他抗ＩＬ￣４Ｒ正在进行的研究及进展
除以上常见的２型炎症性疾病外ꎬ度普利尤单
抗多项临床试验均在进行中ꎮ度普利尤单抗治疗控
制不佳的结节性痒疹成人患者的Ⅲ期临床试验的初
步结果显示ꎬ度普利尤单抗组较安慰剂组显著改善
患者的峰值瘙痒评分ꎬ且达到皮损完全清除或几乎
完全清除的患者比例为４５％[１]ꎮ目前ꎬ度普利尤单
抗已被ＦＤＡ批准用于成年结节性痒疹患者ꎬ推荐剂
量为初始６００ｍｇꎬ后续以每２周１次给予３００ｍｇꎮ
度普利尤单抗治疗慢性自发性荨麻疹和慢性诱
导性寒冷性荨麻疹的Ⅲ期研究(ＮＣＴ０５５２６５２１) [１０７]
以及治疗不明原因慢性瘙痒的Ⅲ期临床试验
(ＮＣＴ０５２６３２０６) [１０８] 正在进行中ꎬ治疗效果和耐受
性的研究结果仍待发布ꎮ
过敏性真菌性鼻窦炎( ａｌｌｅｒｇｉｃｆｕｎｇａｌｒｈｉｎｏｓｉ￣
ｎｕｓｉｔｉｓꎬＡＦＲＳ)作为ＣＲＳｗＮＰ的一个亚型ꎬ度普利尤
单抗治疗
ＡＦＲＳ
的
Ⅲ
期临床试验
(ＮＣＴ０４６８４５２４) [１０９]以及用于ＡＦＲＳ术后附加治疗
的Ⅲ期临床试验(ＮＣＴ０５５４５０７２) [１１０] 均在进行中ꎬ
将为ＡＦＲＳ的靶向治疗提供关键性证据ꎮ此外ꎬ度
普利尤单抗治疗ＣＲＳ不伴鼻息肉的Ⅲ期临床试验
(ＮＣＴ０４６７８８５６)也在进行中[１１１]ꎮ
(二)抗ＩＬ￣４Ｒ需要探索的方向
２型炎症途径中ꎬ基于ＩＬ￣４Ｒ对ＩＬ￣４和ＩＬ￣１３
的信号传导作用ꎬ将其确定为治疗２型炎症性疾病
的潜在靶标ꎮ与只针对单个靶点ＩＬ￣４或者ＩＬ￣１３的
药物不同ꎬＩＬ￣４Ｒ抗体同时阻断ＩＬ￣４和ＩＬ￣１３ꎬ具有
“双特异性”靶点的新机制ꎮ因此ꎬ针对ＩＬ￣４Ｒ的靶
向药物研究受到了广泛关注ꎬ目前已有多项研究探
索ＩＬ￣４Ｒ抗体在２型炎症性疾病中的治疗结果ꎮ未
来随着对２型炎症性疾病以及ＩＬ￣４Ｒ抗体的深入研
究ꎬ可能会有新的探索方向:(１)按基因型研究度普
利尤单抗对特定２型炎症性疾病的影响ꎮ目前已
有Ⅳ期临床试验( ＮＣＴ０３６９４１５８) 探索携带
ＩＬ￣４ＲαＲ５７６基因变异的哮喘患者是否对直接作用
于ＩＬ￣４Ｒ的治疗有更好的应答[１１２]ꎮ(２) 针对不
同种族人群的研究ꎮ已有Ⅳ期临床试验
(ＮＣＴ０５２６８１０７)探索高加索人、亚洲人和非裔美国
人ＡＤ患者对度普利尤单抗的炎症应答差异[１１３]ꎮ
(３)建立新的生物标志物ꎬ如尿白三烯Ｅ４水平、血
液ＥＯＳ计数、ＩｇＥ水平等ꎬ确定度普利尤单抗在患
７
１
中国临床实用医学２０２３年８月第１４卷第４期 ＣｈｉｎａＣｌｉｎＰｒａｃｔＭｅｄꎬＡｕｇｕｓｔ２０２３ꎬＶｏｌ. １４ꎬＮｏ. ４
fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz
者中的生物学效应[１１４]ꎮ(４) 与其他治疗２型炎症
性疾病的生物制剂(如奥马珠单抗) 的临床效果对
比[１０２]ꎮ(５)与新兴的小分子药物如ＪＡＫ抑制剂的临
床治疗效果对比[１１５]ꎮ这些将为２型炎症性疾病或共
病的临床治疗、疾病管理和预后评估带来巨大获益ꎮ
顾问(按姓氏拼音排序):陈萍(北部战区总医
院)ꎻ林江涛(中日友好医院)ꎻ孙英(首都医科大学
基础学院免疫学系)ꎻ王良录(中国医学科学院北京协
和医院)ꎻ周新(上海交通大学附属第一人民医院)
发起人:谢华(北部战区总医院)
讨论专家组成员( 按姓氏拼音排序):杜红阳
(锦州医科大学附属第一医院)ꎻ何巧洁(大连医科
大学附属第二医院)ꎻ华丽(上海交通大学附属新华
医院)ꎻ黄茂(江苏省人民医院)ꎻ黄勇(重庆市人民
医院)ꎻ蒋萍(天津市第一中心医院)ꎻ焦娇(空军军
医大学第二附属医院)ꎻ赖荷(广州医科大学第二附
属医院)ꎻ李满祥(西安交通大学附属第一医院)ꎻ刘
斌(青岛大学附属医院)ꎻ刘春涛(四川大学华西医
院)ꎻ骆肖群(复旦大学附属华山医院)ꎻ马婷婷(北
京世纪坛医院)ꎻ宋丽欣(北部战区总医院)ꎻ苏新明
(中国医科大学附属第一医院)ꎻ孙劲旅(中国医学
科学院北京协和医院)ꎻ佟训靓(北京医院)ꎻ汪慧英
(浙江大学医学院附属第二医院)ꎻ魏继福(江苏省
肿瘤医院)ꎻ杨敬平(内蒙古包钢医院)ꎻ张焕萍(山
西白求恩医院)ꎻ张慧云( 沈阳医学院附属中心医
院)ꎻ赵岩(哈尔滨医科大学附属第一医院)ꎻ支玉香
(中国医学科学院北京协和医院)
执笔人(按姓氏拼音排序):曹志伟(中国医科
大学附属盛京医院)ꎻ陈丽萍(中国医科大学附属盛
京医院沈阳雍森医院)ꎻ程哲(郑州大学附属第一医
院)ꎻ顾晓虹(江南大学附属儿童医院)ꎻ郭胤仕(上
海交通大学医学院附属仁济医院)ꎻ何韶衡(锦州医
科大学附属第一医院变态反应与临床免疫研究中
心)ꎻ李靖(广州医科大学第一附属医院)ꎻ李莉(上
海交通大学附属第一人民医院)ꎻ吕成志(大连市皮
肤病医院)ꎻ孟娟(四川大学华西医院)ꎻ汤建萍(湖
南省儿童医院)ꎻ陶爱林(广州医科大学附属第二医
院)ꎻ王俐(深圳大学总医院)ꎻ王雯(首都医科大学
附属北京朝阳医院)ꎻ王向东(首都医科大学附属北
京同仁医院)ꎻ谢华(北部战区总医院)ꎻ张晓军(中
国人民解放军总医院第一医学中心)ꎻ郑长清(中国
医科大学附属盛京医院)ꎻ祝戎飞(华中科技大学同
济医学院附属同济医院)
利益冲突 所有作者声明无利益冲突